介紹

4-溴-2-氟吡啶的分子式為C5H3BrFN，外觀為無色液體。

圖一 4-溴-2-氟吡啶

合成

取500mL三頸燒瓶，加入21.9g（0.1mol）氟化試劑和220mL甲苯，回流分水20-24小時，直至含水量低于0.05%，濃縮，除去甲苯，加入50mL DMF和9.6g（0.05mol）4-溴-2-氯吡啶，置換氮氣，加熱至40°C，攪拌6小時，反應(yīng)完成后，冷卻至20°C，加入水和甲基叔丁基醚，攪拌分離，用水洗滌有機相，濃縮有機相，得到8.0g淡黃色液體4-溴-2-氟吡啶，收率92%[1]。

圖二 4-溴-2-氟吡啶的合成

應(yīng)用

將4-溴-2-氟吡啶（33g，188mmol）和一水合肼（91mL，1876mmol）的乳液在室溫下攪拌16小時。加入4M NaOH水溶液（81mL）和水（165mL），混合物在室溫下攪拌10分鐘。收集沉淀物并用水（200mL）洗滌，得到白色粉末狀化合物4-溴-2-肼基吡啶（34g，97%），其無需進一步純化即可用于下一步[2]。

圖三 4-溴-2-氟吡啶的應(yīng)用

在氬氣氣氛下，將4-溴-2-氟吡啶（5.28 g，30 mmol）和苯甲醇（3.24 g，30.00 mmol）溶解在無水THF（50 mL）中。用外部冰/水浴冷卻溶液并保持在0℃。在有效攪拌下，在20分鐘內(nèi)分批（每次約100mg）加入叔丁醇鉀（3.37g，30.00mmol）。在0℃下繼續(xù)攪拌60分鐘，然后移除冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水（5mL），并在減壓下蒸發(fā)大部分THF。將剩余的混合物在戊烷（75mL）和水（50mL）之間分配。分離有機相，用水（2x25mL）洗滌，用MgSO4干燥，真空除去溶劑，得到7.86g（99%）化合物2-（芐氧基）-4-溴吡啶[3]。

圖三 4-溴-2-氟吡啶的應(yīng)用2

將4-溴-2-氟吡啶（1.0 g，5.68 mmol）溶解在5 mL DMF中，在室溫下加入嗎啉（0.60 mL，6.82 mmol）和Cs2C03（3.70 g，11.36 mmol）。將混合物在100°C的密封小瓶中攪拌過夜。將混合物在H2O和EtOAc之間分配。分離各相，用EtOAc（2x）萃取水層，用鹽水（lx）洗滌合并的有機層，用無水Na2S04干燥并蒸發(fā)至干。使用0至50%的EtOAc在環(huán)己烷中的梯度作為洗脫劑，通過50g硅膠柱上的柱色譜法純化粗物質(zhì)。將所需餾分收集在一起，得到白色固體狀化合物4-（4-溴吡啶-2-基）嗎啉（1.24g，5.10mmol，90%收率）[4]。

圖四 4-溴-2-氟吡啶的應(yīng)用3

參考文獻(xiàn)

[1]汪靜莉,韓偉博,高桂祥,等.一種親核氟化試劑及其合成工藝、應(yīng)用[P].江蘇省:CN202210807769.9,2022-09-30.

[2]Barbay K J ,Chai W ,Hirst C G , et al.INHIBITORS OF KEAP1-Nrf2 PROTEIN-PROTEIN INTERACTION[P].US201916544462,2020-02-20.

[3]GAROFALO ,W. A,ANDREOTTI , et al.FUSED TETRAZOLES AS LRRK2 INHIBITORS[P].WO2019US32163,2019-11-21.

[4]BERG V ,Stefan,HOLENZ , et al.5H-PYRROLO[3,4-￡]PYRAZIN-7-AMINE DERIVATIVES INHIBITORS OF BETA-SECRETASE[P].SE2010050761,2011-01-06.