背景技術(shù)

(S)-(-)-1,2,4-丁三醇可作為許多天然產(chǎn)物、藥物、中間體等合成中的重要合成砌塊和多種手性化合物的合成前體，如用于藥物傳遞的陽離子脂質(zhì)體的合成前體，2型糖尿病藥物恩格列凈的中間體，非小細(xì)胞肺癌藥物阿法替尼的中間體，還能用于降膽固醇類藥物L(fēng)ipitor、治療皮膚病藥物羥基二十碳四烯酸(12?HETE)等多種重要藥物的制造。

目前，已報道的合成(S)?1 ,2 ,4?丁三醇的方法主要有三種：(1)L?蘋果酸或L?蘋果酸二甲酯在NaBH4和C2?C6醇催化下的還原反應(yīng)，或是L?蘋果酸在60～160℃、2900～5000PSI(197～340atm)條件下，以Cu?Cr、Cu?Al、Ru?Re等為催化劑，直接加氫生成(S)-(-)-1,2,4-丁三醇，得率為60％～80％。

(2)專利CN201911336921.4報道了將(S)?芐氧甲基環(huán)氧乙烷與芐基鹵甲醚的鹵化鎂格式試劑反應(yīng)，得到(S)?1,4?二芐氧基?2?丁醇；然后在鈀碳催化劑作用下，氫化脫去芐基保護(hù)基得到(S)-(-)-1,2,4-丁三醇。

(3)專利200780032753.9報道了(S)-(-)-1,2,4-丁三醇的微生物合成，D?木糖或L?阿拉伯糖在D?木糖脫氫酶或L?阿拉伯糖脫氫酶的作用下氧化生成D?木糖酸或L?阿拉伯糖酸， 然后D?木糖酸或L?阿拉伯糖酸被轉(zhuǎn)移至大腸桿菌進(jìn)行脫水、脫羧和脫氫三步反應(yīng)生成(S)-(-)-1,2,4-丁三醇。

其中方法1、2，應(yīng)用較為嚴(yán)苛的生產(chǎn)條件，原料需要手性的蘋果酸，成本較高，污染較大；方法3采取合成生物學(xué)原理，發(fā)酵手段，目前產(chǎn)量仍然較低，成本較高，不利于工業(yè)化。因此，本領(lǐng)域亟需一種反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、效率高、立體選擇性強(qiáng)、環(huán)境友好 的(S)-(-)-1,2,4-丁三醇的合成方法，以期在工業(yè)上具有較好的應(yīng)用。

制備方法

在pH6.5的磷酸鉀緩沖液中，分別添加100g 1,4?二羥基?2?丁酮、40g含重組酮還原酶的濕菌體、0.2g輔酶NAD+、4g葡萄糖脫氫酶酶粉、120g無水葡萄糖，定容至1L。在30℃水浴進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)過程補(bǔ)加3mol/L氫氧化鈉溶液維持反應(yīng)液pH6.5，TLC檢測原料點(diǎn)消失，即反應(yīng)完畢。

反應(yīng)液80℃保溫1h后，冰水中放冷后析出大量固體，減壓過濾。固體用500ml無水乙醇洗滌濾渣2遍，合并濾液和洗滌液，減壓蒸餾除去溶劑得118g黃褐色油狀物，即為(S)-(-)-1,2,4-丁三醇粗品。粗品在真空0.5?1mm汞柱、175?180℃條件下，減壓蒸餾得(S)-(-)-1,2,4-丁三醇產(chǎn)品90.7g，計算收率為89％，GC檢測產(chǎn)品手性純度(S)為99.3％ee。

參考文獻(xiàn)

[1]江蘇惠利生物科技有限公司. 一種酶法合成(S)-1,2,4-丁三醇的方法:CN202110432097.3[P]. 2021-06-11.