唯羅菲妮中間體是一種氟代苯甲酸類化合物，它具有顯著的酸性和較好的化學(xué)穩(wěn)定性，唯羅菲妮中間體在醫(yī)藥化學(xué)生產(chǎn)領(lǐng)域中主要用于藥物分子唯羅菲妮的生產(chǎn)，維羅非尼是一種可口服的BRAF V600E突變形式的抑制劑，可用于一線或二線治療BRAF V600E突變陽性的黑色素瘤，包括腦轉(zhuǎn)移和非腦轉(zhuǎn)移的患者。

結(jié)構(gòu)特性

唯羅菲妮中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有苯甲酸單元，表現(xiàn)出苯甲酸類物質(zhì)的通用理化性質(zhì)，它具有一定的酸性可于常見的堿性物質(zhì)發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，借助該物質(zhì)的酸性特點，它可通過酸堿萃的形式進(jìn)行提純和分離。

合成工藝

圖1 唯羅菲妮中間體的合成工藝

在一個干燥的反應(yīng)燒瓶中將苯胺76 （1.7 g, 8.8 mmol, 1.0 eq.）溶解于干燥的二氯甲烷中（0.25 M）中，然后往上述反應(yīng)混合物中緩慢地加入三乙胺（2.0 g, 19.4 mmol, 2.2 eq.），將所得的反應(yīng)混合物冷卻至0度，然后在0℃下緩慢加入丙烷-1-磺酰氯（2.8 g, 19.4 mmol, 2.2 eq.），移出冰浴并將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)若干個小時，直到TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后往上述反應(yīng)混合物中緩慢地加水，然后用乙酸乙酯萃取所得的反應(yīng)混合物三次。合并所有的有機相并將其在無水Na2SO4上進(jìn)行干燥處理。過濾除去干燥劑并將所得的濾液在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，所得的剩余物通過硅膠柱色譜法（SiO2, n-Hex/EtOAc 9/1, v/v）進(jìn)行分離純化中間產(chǎn)物二磺酰胺。將唯羅菲妮中間體前體物質(zhì)懸浮于四氫呋喃/甲醇（4/1, v/v, 1 M）中，然后往其中緩慢地加入2 M NaOH水溶液（13 ml, 26 mmol, 3.0 eq），將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后將所得的反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，然后用1M鹽酸水溶液酸化殘渣。這樣形成的沉淀物被過濾掉，用水沖洗，白色固體被真空干燥至干燥即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子產(chǎn)率唯羅菲妮中間體：1.7 g, 6.0 mmol, 68%（兩步）。[1]

參考文獻(xiàn)

[1] Kl?vekorn, Philip; European Journal of Medicinal Chemistry,2021,210.