背景及概述[1]
唯羅菲妮（Vemurafenib）是美國FDA2011年批準的一種BRAF抑制劑，主要用于治療晚期黑色素瘤，臨床研究顯示，維羅非尼的耐藥性比較突出，在應用于患者最初的幾個月內(nèi)顯現(xiàn)病情得到緩解，然而大多數(shù)情況下，黑色素瘤在隨后的數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)。因此，尋找維羅非尼增敏劑漸顯得十分必要，業(yè)內(nèi)研究人員對維羅非尼療效增敏進行了關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍對維羅非尼有增敏作用，將其作為維羅非尼增敏劑；有研究從天然藥物中尋找維羅非尼增敏劑等。唯羅菲妮中間體為2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸，主要用于合成唯羅菲妮。
制備[2]
唯羅菲妮中間體2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸的制備如下：
步驟1：2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(2308)的制備
將2,6-二氟苯甲酸化合物2307(2.0g,13mmol)溶解到濃硝酸(20mL，65％-68％)中，將上述反應液置于冰水冷卻，然后用滴液漏斗慢慢滴加濃硫酸(20mL，98％)，自然升溫，攪拌6小時。TLC檢測顯示反應完全，反應液慢慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，有機相水洗3次，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得化合物粗品2308(2.6g，收率:100％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(td,J＝5.6,9.0Hz,1H),7.49(td,J＝1.6,9.0Hz,1H)。
步驟2：甲基2,6-二氟-3-硝基苯甲酸酯(2309)的制備
將2,6-二氟-3-硝基苯甲酸化合物2308(20.0g,0.10mol)溶解到甲醇(200mL)中，再加入濃硫酸(10mL)，加熱回流過夜。反應液旋蒸除去甲醇后，殘余物中加水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，飽和碳酸氫鈉洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得淡黃色固體化合物2309(19.0g，收率：89％)。
步驟3：甲基3-氨基-2,6-二氟苯甲酸酯(2310)的制備
將鐵粉(15.5g,4.0當量)加到100mL水中，攪拌下加入100mL醋酸，再將2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯化合物2309(15.0g,0.069mol)溶解到乙醇(100mL)中，加少量醋酸助溶，緩慢加入到上述混合溶液中，加熱到110℃，TLC檢測顯示反應完全。減壓蒸除反應液，殘余物加入乙酸乙酯，過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得化合物2310(13.2g，收率：100％)，無需純化直接用于下步反應。
步驟4：甲基2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基))苯甲酸酯(2311a)的制備
將2,6-二氟-3-氨基苯甲酸甲酯化合物2310(3.7g,0.020mol)溶解到二氯甲烷(40mL)中，再加入三乙胺(8.4mL，3.0當量)，冰水冷卻下慢慢加入丙磺酰氯(4.7mL，2.1當量)，室溫攪拌3.5小時，TLC檢測顯示反應完全。反應液加水淬滅，二氯甲烷萃取3次，合并有機相，1M鹽酸洗，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得油狀化合物2311a，無需進一步純化，直接用于下步反應。
步驟5：2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(2312a)的制備
將上步得到的化合物2311a溶于四氫呋喃(60mL)中，再加入氫氧化鈉(3.2g,4.0當量)的水溶液(15mL)，加熱到回流，反應2小時，TLC檢測顯示反應完全。反應液減壓蒸除有機溶劑后，水相調(diào)節(jié)pH＝1，乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得化合物2312a(5.3g，兩步總收率：94％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.06(brs,1H),9.73(s,1H),7.53(td,J＝9.0,5.8Hz,1H), 7.20(td,J＝9.1,1.6Hz,1H),3.15–3.01(m,2H),1.82–1.64(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
LRMS(ESI):m/z278[M-H]-。
主要參考資料
[1] CN201410077628.1淫羊藿素在制備維羅非尼增敏劑中的用途
[2] CN201610655969.1 去氮嘌呤類化合物及其藥物組合物、制備方法和用途