理化性質(zhì)

2-氟-4-硝基苯甲酸，英文名：2-Fluoro-4-nitrobenzoic acid，CAS號(hào)：403-24-7，分子量：185.109，密度：1.6±0.1 g/cm3，沸點(diǎn)：352.5±27.0°C at 760 mmHg，分子式：C7H4FNO4，熔點(diǎn)：170°C，閃點(diǎn)：167.0±23.7°C，白色至淡黃色晶體粉末，室溫保存即可。

制備方法

方法一：2-氟-4-硝基苯乙酮25g(136.5mmol,1.0eq)，Cu(NO3)2·4H2O 6.6g(27.3mmol,0.2eq)，乙腈250mL(10V)，將反應(yīng)盤管外浴溫度升至180℃，用氧氣調(diào)節(jié)盤管壓力2.5MPa，進(jìn)而開始打料,體系停留時(shí)間1.5h，氧氣3~5eq。將體系直接泵入375mL純化水中，用NaOH固體將體系pH調(diào)至12~14，用125mL甲基叔丁基醚萃取水相兩次，水相再用濃HCl調(diào)pH至1，有大量固體析出，過濾得到目標(biāo)產(chǎn)品2-氟-4-硝基苯甲酸17.3g，收率69%。¹HNMR(500MHz,氯仿)δ8.39-8.40(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),8.12-8.14(ddd,J=13.3,7.8,1.4Hz,2H)^[1]。

方法二：在250ml乙腈中加入17克高碘酸，劇烈攪拌溶解，然后加入1.6克三氧化鉻，攪拌下加入3克2-氟-4-硝基甲苯。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，減壓蒸除溶劑。將殘余物加入200ml二氯甲烷，用水萃取(2X60ml)，將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥過夜。濾去固體，將濾液減壓蒸干，得2-氟-4-硝基苯甲酸3.2克^[3]。

應(yīng)用

專利CN202010615654.0介紹了一種結(jié)構(gòu)全新的2-氨基嘧啶類雜環(huán)化合物，能夠抑制CDK4、CDK6或CDK9激酶活性，具有顯著的抗腫瘤活性。其中中間體B1~B16的合成，均是以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，羧酸經(jīng)還原制得伯醇，具體步驟如下：將2-氟-4-硝基苯甲酸(9.25g，50mmol)溶于四氫呋喃(30mL)中，降溫至-15℃，攪拌10分鐘后緩慢加入BH3的THF溶液(1mol/L，150mL，150mmol)，滴畢，轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中緩慢倒入甲醇(50mL)淬滅，濃縮有機(jī)相，得到白色固體，即得化合物2-氟-4-硝基苯甲醇(7.7g，90%)^[2]。

專利CN201710784144.4涉及具有前列腺治療化合物制備，實(shí)施例3和實(shí)施例4的中間體制備過程中，通過所得的2-氟-4-硝基苯甲酸酰氯化再與甲胺發(fā)生取代反應(yīng)得到酰胺化中間體，再進(jìn)一步制得所需的目標(biāo)中間體，具體操作如下：將2-氟-4-硝基苯甲酸(2g，11mmol)加入50ml DMF中，冷卻至-5℃，緩慢加入亞硫酰氯(1.5g，13mmol)。在-5℃下攪拌1小時(shí)，加入過量的甲胺，攪拌1小時(shí)。于此混合物中加入200ml乙酸乙酯，然后用鹽水(2X50ml)洗滌；將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥過夜。濾去固體，將濾液減壓蒸干，得N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺1.9克^[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司. 取代苯甲酸類有機(jī)物的連續(xù)化合成方法:CN201910518163.1[P]. 2019-09-10.

[2]杭州百誠醫(yī)藥科技股份有限公司. 一種2-氨基嘧啶類雜環(huán)化合物及應(yīng)用:CN202010615654.0[P]. 2022-01-04.

[3]北京美倍他藥物研究有限公司. 前列腺癌治療藥物:CN201710784144.4[P]. 2019-03-05.