背景及概述[1][2]
口服5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑枸櫞酸西地那非(商品名：萬(wàn)艾可)的問(wèn)世翻開(kāi)了勃起功能障礙(ED)治療史的新篇章。自1998年3月美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)枸櫞酸西地那非上市以來(lái)，對(duì)以該藥為代表的PDE5抑制劑的研究取得了很大進(jìn)展。隨著西地那非原研專利到期，穩(wěn)定高效的制備高純度的枸櫞酸西地那非并適合工業(yè)化生產(chǎn)是合成工作者的目標(biāo)。
藥理作用[3]
枸櫞酸西地那非為選擇性5-磷酸二酯酶抑制劑，通過(guò)抑制環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的分解，增強(qiáng)一氧化氮依賴，由環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷介導(dǎo)的肺血管擴(kuò)張。除有直接擴(kuò)張肺血管作用外，還可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)。
臨床應(yīng)用[1]
1、勃起功能障礙(ED)
目前國(guó)外對(duì)枸櫞酸西地那非用于勃起功能障礙(ED)的臨床研究相對(duì)規(guī)模較大，LewisR等人在全球超過(guò)2300萬(wàn)ED患者接受枸櫞酸西地那非治療，相關(guān)的臨床試驗(yàn)超過(guò)130項(xiàng)，參加者超過(guò)13000名。綜合結(jié)果顯示服用枸櫞酸西地那非(100mg)的患者中82%以上報(bào)告勃起功能改善，而安慰劑組只有24%。服用枸櫞酸西地那非患者和性伴侶的滿意度評(píng)分也明顯高于安慰劑組。臨床試驗(yàn)證明，枸櫞酸西地那非對(duì)不同程度的ED、不同亞組的人群均有效。收集11項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量可調(diào)整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共2267名患者來(lái)自不同亞組的人群。一般而言，藥物的療效很大程度上取決于患者合并情況的復(fù)雜程度及病情的嚴(yán)重程度。
2、枸櫞酸西地那非用于肺循環(huán)高壓(PH)
肺循環(huán)高壓(PH)以肺血管阻力的進(jìn)行性增高和預(yù)后差為特征，其確切發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前假設(shè)是肺動(dòng)脈中層增生及內(nèi)皮功能紊亂打破了血管中擴(kuò)張物質(zhì)和收縮物質(zhì)的分泌平衡造成的，如一氧化氮(NO)和前列環(huán)素等擴(kuò)張因子的分泌降低，而內(nèi)皮素-1等血管收縮因子的過(guò)度表達(dá)。西地那非枸櫞酸鹽是一種高選擇性的PDE-5抑制劑。NO和磷酸二酯酶(PDE)-5抑制劑可以通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)濃度來(lái)誘導(dǎo)肺血管舒張。最近研究提示，西地那非枸櫞酸鹽有望成為一種治療PH的藥物。其給藥方式簡(jiǎn)單有效，全身副作用極低。
3、枸櫞酸西地那非用于高原病的治療
西地那非可提高高原人體作業(yè)效率，具有增強(qiáng)機(jī)體抗疲勞和抗氧化的能力。張泉龍等人綜述了西地那非對(duì)高原人體生理的作用及其用于防治高原肺動(dòng)脈高壓、高原肺水腫、高原低氧血癥，提高運(yùn)動(dòng)能力方面的研究進(jìn)展。
4、枸櫞酸西地那非用于婦女不孕癥
丘彥等人通過(guò)觀察枸櫞酸西地那非對(duì)不孕婦女子宮和卵巢動(dòng)脈血流的影響。發(fā)現(xiàn)枸櫞酸西地那非治療后能改善子宮和卵巢的血供，有利于內(nèi)膜的發(fā)育，提高人工授精的成功率。
禁忌證[4]
有心力衰竭、冠心病正在服用硝酸酯類藥物的患者。有色素視網(wǎng)膜炎患者及對(duì)本品過(guò)敏者。
注意事項(xiàng)[4]
(1)長(zhǎng)期使用有可能引起對(duì)藥物的依賴性。(2)本品可誘發(fā)和加重心血管疾病，有心力衰竭、冠心病、高血壓、低血壓患者應(yīng)慎用本品。(3)本品可使眼內(nèi)壓升高，青光眼患者慎用。(4)應(yīng)用本品可能發(fā)生視覺(jué)異常，駕駛員和高空作業(yè)者慎用。
用法用量[4]
口服：1次50mg，于性生活前1小時(shí)服用。服用后0.5～4小時(shí)內(nèi)有效，用量根據(jù)使用者不同情況而增減，一日劑量可于25～100mg之間調(diào)整，一日最多服1次。65歲以上老人、肝腎功能損害者(肌酐清除率<30ml/min)起始劑量以25mg為宜。
不良反應(yīng)[4]
(1)約10%不等的患者出現(xiàn)頭痛、面部潮紅、心慌、皮疹、嗜睡、惡性腹瀉、鼻塞、背痛、關(guān)節(jié)痛、倦怠等，且與用藥劑量有關(guān)，劑量越大，出現(xiàn)幾率越高，癥狀越明顯。(2)視覺(jué)異常，約3%的患者可發(fā)生短暫視力模糊、視物色淡或光感增加等。(3)在原本已存在心血管危險(xiǎn)因素的患者中，服用此藥后有過(guò)心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、腦出血、一過(guò)性腦缺血、高血壓的嚴(yán)重心血管事件。
制備[2]
以鄰乙氧基苯甲酰氯與4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺為起始物料，經(jīng)縮合、環(huán)合、氯磺化、磺酰胺化、成鹽等一系列反應(yīng)，制備枸櫞酸西地那非。
1）4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(4)的合成
1000mL反應(yīng)瓶中，加入216g二氯甲烷及28g(0.13mol)4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽(2)，攪拌加入21.9g碳酸氫鈉，冷卻至5℃左右，滴加29g(0.16mol)鄰乙氧基苯甲酰氯(3)的120g二氯甲烷溶液。5～8℃反應(yīng)3h，后升溫至80℃反應(yīng)4h。加入130g水(保溫60℃以上)攪拌后靜置20min，得二氯甲烷層。轉(zhuǎn)入1000mL蒸餾瓶，減壓蒸干，加入26g乙酸乙酯于70℃泡洗1h，后10℃攪拌1h，離心，60℃干燥8h，得白色粉末產(chǎn)物39g，收率89%。
2）5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并［4，3-d］嘧啶-7-酮(5)的制備
250mL反應(yīng)瓶中，加入66g乙醇及15g氫氧化鈉，攪拌加入35g(0.11mol)4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(4)，75℃回流反應(yīng)6h，加入289g水轉(zhuǎn)移至1000mL燒杯中，用6mol·L-1濃鹽酸調(diào)pH至8.0(溫度不超過(guò)10℃)，攪拌1h，抽濾，濾餅75℃干燥10h，得淡黃色固體34.6g，收率96%。
3）5-［(2-乙氧基-5-氯磺?；?苯基］-l-甲基-3-正丙基-l，6-二氫-7H-吡唑并［4，3-d］嘧啶-7-酮(6)的合成2000mL反應(yīng)
瓶中，加入470g(4.08mol)的氯磺酸，控溫至-5℃左右，緩慢分批加入31g(0.10mol)5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并［4，3-d］嘧啶-7-酮(5)(控溫0℃以下)，25℃反應(yīng)10h，后加入142g二氯甲烷，攪拌30min，得二氯甲烷稀釋反應(yīng)液。2000mL反應(yīng)瓶中，加入675g水和750g的二氯甲烷混合液，降至0℃左右，然后滴加上述二氯甲烷稀釋反應(yīng)液，滴加過(guò)程中溫度控制在-10～-6℃，滴畢后保溫反應(yīng)1h后，升溫到25℃，攪拌30min，靜置分得二氯甲烷層，112g5%的鹽酸溶液洗滌一次。60g無(wú)水硫酸鈉干燥3h(15～25℃)，濾過(guò)，減壓干燥得類白色固體28g，收率80%。
4）西地那非游離堿精品(7)的合成
上述500mL的反應(yīng)瓶中，加入177g乙醇，攪拌并緩慢加入25g(0.25mol)N-甲基哌嗪，加畢后于20～25℃反應(yīng)4h，60℃減壓回收乙醇至干，加入452g水，用17%碳酸鈉溶液調(diào)pH至8.0，攪拌30min，抽濾，75℃烘8h，得到類白色西地那非游離堿粗品。將粗品加入到241g甲苯中，于55～60℃攪拌1h，后冷卻至-5～0℃析晶，抽濾，55℃干燥6h，得西地那非游離堿精品35g，收率81%。
5）枸櫞酸西地那非(1)的合成
2000mL反應(yīng)瓶中，加入520g甲醇、32g(0.07mol)西地那非游離堿精品(7)及12.5g(0.06mol)一水合枸櫞酸，回流反應(yīng)1h，-5～0℃攪拌析晶，抽濾，55℃干燥6h，得枸櫞酸西地那非粗品。將粗品轉(zhuǎn)移至2000mL反應(yīng)瓶中，加入400g乙醇及104g水，80℃攪拌20min，熱過(guò)濾，補(bǔ)加134g乙醇，15～20℃攪拌析晶，抽濾，乙醇淋洗，55℃干燥10h，得枸櫞酸西地那非38g，收率88%。
主要參考資料
[1] 枸櫞酸西地那非臨床應(yīng)用新進(jìn)展
[2] 枸櫞酸西地那非及關(guān)鍵中間體合成工藝的改進(jìn)
[3] 常用新藥精匯手冊(cè)
[4] 北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分冊(cè)