研究背景
2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑是合成奧美拉唑的重要原料，分子式為C8H8N2OS，分子量為180.23，性狀為白色至略米色粉末。國內(nèi)1994年開始生產(chǎn)奧美拉唑，但是1998年國內(nèi)才開始進(jìn)行2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的合成研究，該化合物的生產(chǎn)經(jīng)歷了從無到有的巨大變化。起初，由于國內(nèi)技術(shù)限制，該原料主要依賴進(jìn)口來滿足奧美拉唑等藥品的生產(chǎn)。目前，中國的2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的生產(chǎn)已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)相對成熟穩(wěn)定的階段。
物理性質(zhì)
密度：1.38 g/cm3
熔點(diǎn)：261-263 ℃(lit.)
沸點(diǎn)：309.4 ℃ at 760 mmHg
閃點(diǎn)：140.9 ℃
折射率：1.694
合成方法
方法一
2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯與芐胺發(fā)生取代反應(yīng)得到N-芐基-5-甲氧基-2-硝基苯胺，然后經(jīng)加氫還原反應(yīng)得到4-甲氧基苯-1,2-二氨基；最后環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)品化合物2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑。上述合成方法優(yōu)化改進(jìn)工藝合成路線方法，降低了操作危險(xiǎn)等級和生產(chǎn)成本，操作安全性好，后處理綠色環(huán)保，各步驟方法簡單易得，溶劑和工藝條件安全廉價(jià)，可實(shí)現(xiàn)環(huán)保綠色工業(yè)化生產(chǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景[1]。
方法二
2-硝基-4-甲氧基苯胺在還原劑的作用下進(jìn)行還原反應(yīng)，得到4-甲氧基-1,2-苯二胺，再經(jīng)縮合環(huán)化反應(yīng)得到2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑。其中，所述還原劑為硫化鈉。該方法解決了現(xiàn)有2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑制備工藝局限于實(shí)驗(yàn)室制備，沒有大規(guī)模化生產(chǎn)的問題，并且將此方法實(shí)現(xiàn)于工業(yè)化，提供了一種整體收率較高，制備成本較低的工業(yè)化制備方法[2]。
純度測定
關(guān)于2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的純度測定方法，可由下述方法完成。采用高效液相色譜法測定，用C18柱(4.6mm×250mm,5μm)，以乙腈-水(0.2%TEA水溶液PH=6.5)(30:70)為流動(dòng)相，檢測波長265nm。結(jié)果，2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑在30μg~300μg/ml范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，R2為0.9996，檢測限為20ng。上述方法測定樣品靈敏度高，重復(fù)性好，能有效控制2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的質(zhì)量[3]。
應(yīng)用
2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑是奧美拉唑，埃索美拉唑等物質(zhì)的重要中間體，奧美拉唑主要用于治療十二指腸潰瘍和卓-艾綜合征，也可用于治療胃潰瘍和反流性食管炎。
文獻(xiàn)報(bào)道了一鍋法制備埃索美拉唑鎂的方法，包括以下步驟：將2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑溶于有機(jī)溶劑中，在堿性條件下保溫反應(yīng)1.5-6h，經(jīng)水洗后得有機(jī)相；向有機(jī)相加入不對稱鈦催化劑，之后在-15-25℃下滴加氧化劑，然后在5-45℃下進(jìn)行保溫反應(yīng)2-8h，然后用堿液提取分離，得堿相；調(diào)節(jié)堿相的pH后滴加鎂鹽水溶液，后處理即得產(chǎn)物。該發(fā)明方法簡化了操作步驟，縮短了生產(chǎn)周期，達(dá)到了節(jié)約能源的目的，無需分離中間體減少了處理過程中的損耗，提高了收率，實(shí)現(xiàn)了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益[4]。
此外，由2,3,5-三甲基吡啶經(jīng)氧化，硝化一鍋煮方法制得2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。該產(chǎn)物與三氯異氰尿酸直接進(jìn)行氯化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，在過量的甲醇鈉存在下與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑同時(shí)進(jìn)行縮合和甲氧基化反應(yīng)制得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑。產(chǎn)物再經(jīng)三氯化磷還原和高硼酸鈉氧化最終制得奧美拉唑，總收率為48.7%[5]。
參考文獻(xiàn)
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[2]姚靜,唐明,邵丹.一種工業(yè)化生產(chǎn)2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的方法:CN202211658511.3[P].CN115925636A.
[3]王華.HPLC法測定奧美拉唑中間體(2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑)的純度[J].化工中間體, 2017(002):000.
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[5]萬歡,方峰,段梅莉,等.奧美拉唑的合成[J].應(yīng)用化學(xué), 2009, 26.