介紹

瑞美吉泮(式II化合物，英文名Rimegepant)是一種有效的、選擇性的、競爭性的、口服活性的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)拮抗劑，用于成人偏頭痛的急性治療。于2020年2月27日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市?；瘜W(xué)名稱為(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基 4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1-哌啶-1-羧酸半硫酸鹽倍半水合物。

圖一 瑞美吉泮

合成

傳統(tǒng)工藝的缺點(diǎn)

路線1含有疊氮化反應(yīng)步驟，眾所周知疊氮化反應(yīng)操作有很大的安全隱患，疊氮化產(chǎn)物本身為高能化合物，存儲運(yùn)輸都有安全風(fēng)險(xiǎn)。而且WO2011046997公開的瑞美吉泮純化方法采用的是FCC法，即快速色譜柱層析，此純化方法也不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。在重復(fù)WO2012050764實(shí)施例3的方法時(shí)，發(fā)現(xiàn)路線2中的式IV化合物在溶劑四氫呋喃中的溶解性極差，反應(yīng)過程中反應(yīng)體系一直為漿狀，沒有溶清過程，原料有10～20％的剩余，即使延長反應(yīng)時(shí)間，原料也不再轉(zhuǎn)化。如果提高反應(yīng)溫度，則副產(chǎn)物大大增加。此方法最優(yōu)條件下得到瑞美吉泮的收率只有66％，HPLC純度93％。

圖二 瑞美吉泮的合成

新合成方法

氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫下，反應(yīng)釜中加入DMSO(3500m L)，式III化合物100g(344mmol)和式IV化合物154g(482mmol)，攪拌，加入叔丁醇鉀96g(826mmol)，室溫反應(yīng)6小時(shí)。HPLC監(jiān)控式III化合物轉(zhuǎn)化完全，加入DCM(1000m L)，2N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH＝7～9，分層，水相用DCM(200m L)萃取三次，合并有機(jī)相，水(200m L)洗一次，濃縮有機(jī)相至干，得到式II化合物的泡狀固體251g，HPLC純度82.6％。于泡狀固體中加入THF(1250m L)，室溫下攪拌0.5～1小時(shí)，使固體溶解。加入正庚烷(1250m L)，大量白色固體析出。繼續(xù)攪拌1小時(shí)。過濾，得到式II化合物瑞美吉泮206g，收率100％，HPLC純度94.4％[1]。

圖三 瑞美吉泮的合成2

參考文獻(xiàn)

[1]房杰,郭萬成,褚定軍,等.一種瑞美吉泮的制備方法[P].天津市:CN202210101201.5,2023-08-08.