瑞美吉泮(Rimegepant)，也稱BMS-927711、NURTECTMODT是一種有效的、選擇性的、競爭性的、口服活性的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)拮抗劑，用于成人偏頭痛的急性治療。于2020年2月27日，獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市。
臨床應用
2020年獲批上市的用于治療成人急性偏頭痛藥物瑞美吉泮(rimegepant)就是以首創(chuàng)性藥物替卡吉泮(telcagepant)的結(jié)構(gòu)為基礎，通過充分研究其分子結(jié)構(gòu)及化學特性，在其原有結(jié)構(gòu)上進行合理改造獲得的具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)且藥效更優(yōu)的藥物分子。[1]
瑞美吉泮一種口服降鈣素基因相關(guān)肽(cGRP)拮抗劑，cGRP是已知的最強的擴血管物質(zhì)，具有下降血壓、外周阻力降低、腎動脈舒張、腎血流量明顯增加的作用。cGRP對冠狀動脈亦有強大的舒張作用，對粥樣硬化的冠狀動脈亦有效，其舒張作用比硝酸甘油、硝普鈉約強240倍，這一舒張作用不依賴于血管內(nèi)皮的存在，也不受A、B和5-羥色胺受體阻斷劑的影響，cGRP結(jié)合于特異性的cGRP受體。cGRP還能使冠脈灌流壓降低,冠脈血流量明顯增加，心律加快心肌收縮力增強，cGRP具有明顯的正性肌力和正性變時作用，這種作用較去甲腎上腺素強，但可被B受體阻滯劑取消，其機制可能與升高心肌細胞內(nèi)cAMP水平有關(guān)。cGRP的抗心律失常作用比鈣通道拮抗劑約強220倍，其作用機制可能是調(diào)節(jié)心肌細胞的內(nèi)流。cGRP對所有的血管均有明顯的舒張作用，其作用較乙酰膽堿等物質(zhì)強。[2]
急性期治療
一項在美國69個醫(yī)療中心開展的隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗探討瑞美吉泮治療單次中至重度頭痛的效果，該項研究共納入1466例成人陣發(fā)性偏頭痛（EM）患者（2~8次/月），隨機予以瑞美吉泮75 mg/d（732例）或安慰劑（734例），主要終點事件為服藥2小時后頭痛消失率和偏頭痛相關(guān)最困擾的癥狀消失率，針對意向治療（ITT）人群的分析顯示，瑞美吉泮組和安慰劑組分別有21.23%（142/669）和10.85%（74/682）患者實現(xiàn)無痛（P < 0.0001）、35.13%（235/669）和26.83%（183/682）患者偏頭痛相關(guān)最困擾的癥狀消失（P=0.0009），且兩組患者的耐受性均較好。另一項發(fā)表于N Engl J Med的類似研究同樣探討了瑞美吉泮的療效，共納入1186例偏頭痛患者，隨機予以瑞美吉泮75mg/d（594例）或安慰劑（592例），主要終點事件亦為服藥2小時后頭痛消失率和偏頭痛相關(guān)最困擾的癥狀消失率，針對意向治療人群的分析顯示，瑞美吉泮組和安慰劑組分別有19.55%（105/537）和11.96%（64/535）患者實現(xiàn)無痛（P <0.0001）、37.62%（202/537）和25.23%（135/535）患者偏頭痛相關(guān)最困擾的癥狀消失（P<0.0001），且兩組患者耐受性均較好。因此僅推薦吉泮類藥物用于常規(guī)非甾體抗炎藥和曲坦類藥物禁忌或無效的患者。[3-4]
預防性治療
2019年報告的一項開放性長期安全性觀察研究顯示，瑞美吉泮75mg/隔日可減少每月頭痛發(fā)作時間。2021年的一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅱ期/Ⅲ期試驗比較瑞美吉泮75mg/隔日與安慰劑的療效，共計納入747例成人偏頭痛患者且每月中至重度頭痛發(fā)作4~18天（包括入組前3個月穩(wěn)定應用1種傳統(tǒng)預防性藥物的患者），隨機予瑞美吉泮75mg/隔日（373例）或安慰劑（374例），連續(xù)服用12周，療效評價指標為治療期后4周與篩選期4周每月頭痛發(fā)作時間的變化，其結(jié)果顯示，與篩選期4周相比，治療期后4周每月頭痛發(fā)作時間減少4.3天，高于安慰劑組的3.5天（P=0.009），而兩組藥物不良反應發(fā)生率相當［35.95%（133/370）對 35.85%（133/371）］。瑞美吉泮組發(fā)生率≥2%的藥物不良反應有4種，即鼻咽炎、惡心、尿路感染和上呼吸道感染，未見其他嚴重不良反應。值得提示的是，瑞美吉泮是目前唯一同時適用于急性期治療和預防性治療的藥物。[3-4]
合成
W02011046997A、W02012050764A、CN102656159A公開了兩種合成瑞美吉泮的方法,工藝路線分別如下所示：[5]
方案一
方案二
參考文獻
[1] 王磊, 尤啟冬. 2020年首創(chuàng)性小分子藥物研究實例淺析[J]. 藥學學報, 2021, 56(02): 341-351.
[2] 張寒, 廖錦沁, 王清慧等. 一種瑞美吉泮凍干口崩片及制備方法[P]. 北京市：CN114010608A, 2022-02-08.
[3] 李焰生. 偏頭痛藥物治療進展[J]. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志, 2022, 22(02):104-109.
[4] 林曉雪, 劉穎元, 張淑華等. 偏頭痛急性期和預防性治療進展[J]. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志, 2022, 22(02):99-103.
[5] P.V.查特維度拉, G.M.杜博奇克, J.E.馬科. CGRP受體拮抗劑[P]. 美國：CN102834388A, 2012-12-19.