克里唑替尼(crizotinib)化學(xué)名稱：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，分子式C21H22Cl2FN5O，分子量449，白色粉末。其是由輝瑞公司研發(fā)的用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制劑，是目前唯一一個(gè)治療該類疾病的藥物，2011年8月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，隨后在韓國(guó)、日本、歐盟上市，2013年1月獲SFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市。中文商品名為賽瑞克，本品以ALK、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(C-met，HGFR)和酪氨酸激酶受體(RON)為靶點(diǎn)，通過(guò)抑制ALK和C-met磷酸化阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。

合成方法

一種克里唑替尼中間體的合成方法，包括一種還原工藝，以及一種溴代反應(yīng)工藝，其特征在于：

還原工藝：

(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶與Na2S2O4，加入一定量的堿和水，在機(jī)械化學(xué)條件下發(fā)生還原反應(yīng)，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶，得到粗品，其中，化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶與Na2S2O4、堿、水的投料摩爾比為1:1～3:3～5:5～10；

(2)將粗品與水混合，攪拌，過(guò)濾，得精制化合物1；

溴代反應(yīng)工藝：

(1)將化合物1溶于乙腈或者二氯甲烷中，加入過(guò)硫酸氫鉀和溴化鹽水溶液中，維持溫度T不變，反應(yīng)完畢，濃縮，得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶粗品，所述溴化鹽選自溴化鈉、溴化鉀、溴化鎂中的任意一種；

(2)將粗品與水混合，攪拌，過(guò)濾，得克里唑替尼中間體。

參考文獻(xiàn)

CN107417603B