5-甲基尿甙，英文名位5-methyluridine，也稱為核糖胸苷，它是一種核苷，也是一種在人體體液中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性甲基化核苷。該物質(zhì)由胸腺嘧啶與核糖組成，常溫常壓下為白色固體，可溶于水和醇類有機(jī)溶劑。5-甲基尿甙主要用作生物化學(xué)合成試劑和醫(yī)藥化學(xué)基礎(chǔ)原料，它是藥物分子齊多夫定、司它夫定與阿洛夫定等抗病毒藥物的重要中間體，在醫(yī)藥生產(chǎn)，研發(fā)等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

圖1 5-甲基尿甙的性狀圖

工業(yè)制備

目前工業(yè)化生產(chǎn)5-甲基尿甙的化學(xué)合成方法以胸腺嘧啶和四乙酰核糖為起始原料，經(jīng)過硅甲基保護(hù)和縮合反應(yīng)，最終通過醇解得到目標(biāo)產(chǎn)物。近年來，通過持續(xù)的工藝優(yōu)化，化學(xué)合成方法成功克服了導(dǎo)構(gòu)體分離純化的難題，使得總產(chǎn)率可達(dá)90%以上。這一技術(shù)的成功應(yīng)用有效降低了5-甲基尿甙的生產(chǎn)成本，推動(dòng)了核苷類抗艾滋病藥物合成領(lǐng)域的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。這一技術(shù)的成功應(yīng)用有效降低了5-甲基尿苷的生產(chǎn)成本，推動(dòng)了核苷類抗艾滋病藥物合成領(lǐng)域的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。

醫(yī)藥應(yīng)用

核苷類醫(yī)藥中間體例如5-甲基尿甙是一類具有良好生物活性的小分子化合物，這類化合物的生物價(jià)值高、市場(chǎng)需求大，廣泛用于mRNA疫苗制備，抗病毒與抗腫瘤藥物生產(chǎn)，食品保健品以及醫(yī)療美容用品等方面，它們?cè)谏锟蒲信c醫(yī)藥創(chuàng)制等領(lǐng)域中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)前核苷類醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)主要依賴化學(xué)合成與酶法合成，然而，相關(guān)生產(chǎn)方法具有步驟繁瑣、環(huán)境污染、原材料復(fù)雜以及生產(chǎn)成本高等諸多不足之處。5-甲基尿甙作為合成齊多夫定（AZT）、司他夫定（D4T）、氟鐵龍（5-脫氧氟尿苷）等多種抗艾滋病毒藥物的重要中間體，在基因治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。作為核苷類似物其在自然條件下無法通過大腸桿菌的自身代謝合成。有研究人員經(jīng)過多年努力，從創(chuàng)建5-甲基尿甙人工合成路徑出發(fā)，利用系統(tǒng)代謝工程和合成生物學(xué)策略，結(jié)合降解途徑中斷，轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控，前體供應(yīng)增強(qiáng)，合成基因定向篩選等多重理性化手段，搭建起通用型、廣泛化的核苷類醫(yī)藥中間體的大腸桿菌合成生物學(xué)平臺(tái)，成功實(shí)現(xiàn)5-甲基尿苷的綠色高效生物智造(效價(jià)達(dá)11 g/L)；與此同時(shí)，借助該平臺(tái)批量化實(shí)現(xiàn)了多種尿苷酸衍生化學(xué)品的高效生物智造。[1]

制藥實(shí)例

5-甲基尿甙作為重要的醫(yī)藥化學(xué)中間體，具有廣泛的應(yīng)用前景，它可用于多種抗艾滋病毒藥物的研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域中。

5-甲基尿甙合成齊多夫定

齊多夫定（AZT）是第一個(gè)獲準(zhǔn)治療HIV感染及AIDS的嘧啶核苷類藥物，唯一批準(zhǔn)用于預(yù)防HIV－1母嬰傳播的藥物。十多年來一直是抗艾滋病藥物的銷量王，齊多夫定（AZT）化學(xué)合成法，幾乎都是從5-甲基尿苷開始，制備成β-胸苷，將3位羥基疊氮化后，得到產(chǎn)品。[2]

5-甲基尿甙合成司他夫定

司他夫定（d4T）又稱：2.3-二脫氧-2.3-二脫氫胸苷，被美國(guó)FDA推薦用來治療對(duì)齊多夫定（AZT）、去羥肌苷(ddI)和扎西他濱(ddC)耐藥或無效的HIV感染者，和不能耐受齊多夫定（AZT）或?qū)R多夫定（AZT）耐藥的成年AIDS患者。司他夫定（d4T）對(duì)體外人類細(xì)胞中HIV的復(fù)制有抑制作用。司他夫定（d4T）比較成熟的合成工藝是以5-甲基尿甙或胸苷為起始原料，將糖基上的羥基保護(hù)起來后再鹵化3位，最后脫鹵化氫得到產(chǎn)物。

5-甲基尿甙合成阿洛夫定

阿洛夫定（FLT）結(jié)構(gòu)上與齊多夫定（AZT）、司他夫定（d4T）相似，對(duì)耐核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的HIV－1有良好的抑制效果。

5-甲基尿甙合成福齊夫定及齊多夫定磷酸酯

福齊夫定（Fozivudine）是硫醚酯化的齊多夫定（AZT）共軛物，它能夠在淋巴組織中直接高效地轉(zhuǎn)化成齊多夫定（AZT）單磷酸鹽，更有效的抑制 HIV病毒的活性，藥效與齊多夫定（AZT）相當(dāng)，耐受性明顯好于齊多夫定 （AZT）。福齊夫定（Fozivudine）的合成，先將側(cè)鏈合成后，與齊多夫定反應(yīng)，得到產(chǎn)品。齊多夫定磷酸酯（Nicavir pHAZT）的合成應(yīng)用最多的是齊多夫定 （AZT）在三乙胺存在條件下，與三氯化磷一步反應(yīng)制得。

5-甲基尿甙合成替比夫定

替比夫定(LdT)是一種特異性、選擇性的Ｌ－核苷類藥物，與3TC 相比，能夠更快、更有效的抑制病毒復(fù)制。替比夫定(LdT)常用的合成方法是以L-阿拉伯糖為起始原料，經(jīng)加成環(huán)合、取化、環(huán)合異構(gòu)、保護(hù)鹵代，脫鹵、水解等反應(yīng)后制得，其反應(yīng)周期很長(zhǎng)，分離純化復(fù)雜，工業(yè)化生產(chǎn)有一定的局限性，而5-甲基尿甙經(jīng)脫水，鹵化，加氫等反應(yīng)制得胸苷，將3、4位羥基保護(hù)后，進(jìn)行糖基的異構(gòu)化同樣可以得到替比夫定(LdT)。經(jīng)色譜分離后可以得到較高純度的替比夫定(LdT)。[2]

儲(chǔ)存條件

由于5-甲基尿甙易受空氣中的氧化劑和酸性物質(zhì)的影響，因此在保存時(shí)應(yīng)盡量避免與這些物質(zhì)接觸，建議使用密封的容器存放，確保其穩(wěn)定性和純度。此外，盡量避免5-甲基尿甙暴露在強(qiáng)光下，特別是紫外線和可見光。

參考文獻(xiàn)

[1] Le Yu, Metabolic Engineering, 2024,83:61-74.

[2] 連明. 5-甲基尿苷合成齊多夫定的工藝研究[D]. 中國(guó)石油大學(xué)(華東),2015.