背景及概述

吡唑并嘧啶酮化合物廣泛存在于自然界，自從1888年合成第一個吡唑并嘧啶酮以來, 吡唑并嘧啶酮的合成與應(yīng)用研究越來越活躍，一些吡唑并嘧啶酮化合物被應(yīng)用到常見疾病的治療上，可謂珍貴藥物發(fā)現(xiàn)史上的明珠。6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶為此類化合物的代表性物質(zhì)。

應(yīng)用研究

6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶在結(jié)構(gòu)上與黃嘌呤氧化酶、次黃嘌呤(6-羥嘌呤)和黃嘌呤(2,6-二羥嘌呤)的底物非常相似。這些化合物能夠與酶結(jié)合并強烈抑制其活性。它們在治療和預(yù)防人類患者高尿酸血癥以及潛在的抗腫瘤藥物中的作用已被研究。

制備

各種合成吡唑嘧啶酮化合物的方法層出不窮. 但是, 有關(guān)6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成的專題綜述尚未見文獻報道，本文以2,4-二氯-5-嘧啶甲醛為起始物料，經(jīng)分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)制備6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶。6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成反應(yīng)式如下圖所示：

圖1 6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成反應(yīng)式

實驗操作：

方法一、

在100mL三口燒瓶中,加入2,4-二氯-5-嘧啶甲醛(1.0g,5.68mmol),甲醇(20mL)攪拌溶解,降溫至-65℃,滴加三乙胺(0.97mL,6.81mmol)。一水合(0.274mL,5.68mmol)用甲醇(10mL)稀釋,用滴液漏斗緩慢滴下,滴畢恢復(fù)至室溫,反應(yīng)2~3h,TLC監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束,烘干溶劑,干燥,用乙酸乙酯溶解固體(30mLx3),過濾,合并后用飽和氯化鈉溶液洗滌(60mLX3).無水硫酸鎂干燥、蒸除溶劑、干燥,得到淡黃色固體6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶(0.60g,收率為68.9%)。

方法二、

將80％水合肼0.027mL溶于10.0mL乙醇中，置于-78℃低溫下，再緩慢滴入2,4-二氯-5-嘧啶甲醛(0.65g,3.10mmol)的乙醇溶液10.0mL，再加入三乙胺0.650mL，繼續(xù)-78℃反應(yīng)30min，隨后 移至室溫反應(yīng)1h。TLC監(jiān)測(PE:EA＝4:1)原料反應(yīng)完全，旋除溶劑，柱層析純化(PE:EA＝4:1)，得白色固體6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶，收率71％。

結(jié)構(gòu)確證

H NMR(400MHz,DMS0-d6)814.51(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H).ESI-MS m/z:153.4[M-H].

參考文獻

[1]Ding, Qingjie; Jiang, Nan; Roberts, John Lawson Patent: US2005/277655 A1, 2005 ;