背景
2-甲基四氫呋喃-3-酮(FEMA號3373)天然存在于焙烤咖啡、酸奶、米糕、燕麥粉、扇貝等各類食品中，也是Maillard反應(yīng)體系常見的揮發(fā)性成分之一，具有面包香味、奶油頭香以及淡的奶油杏仁韻味，廣泛用于烘烤食品、麥片、口香糖、奶制品等食用香精配方中。關(guān)于其消旋體混合物的制備方法有很多文獻報道，工業(yè)生產(chǎn)是以乳酸甲酯和丙烯酸甲酯為原料，通過共軛加成和分子內(nèi)的酯縮合反應(yīng)得到中間體2-甲基-4-甲氧?；臍溥秽?3-酮，經(jīng)過水解脫羧后得到目標產(chǎn)物。
2-甲基四氫呋喃-3-酮為手性香料化合物，分子中含有一個手性中心，存在兩個立體異構(gòu)體。大量研究表明手性香料的香氣特征與其立體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，手性香料不同立體異構(gòu)體的香氣特征備受關(guān)注。探索手性香料不同立體異構(gòu)體的制備方法成為近年來香料領(lǐng)域的研究熱點之一。而關(guān)于2-甲基四氫呋喃-3-酮的立體異構(gòu)體的制備只有一篇文獻報道，其以(R)-乳酸甲酯為起始原料，采用與消旋體工業(yè)制備相同的路線，得到R構(gòu)型的產(chǎn)物。該方法的主要缺陷在于起始原料R構(gòu)型的乳酸甲酯價格昂貴，而且共軛加成和分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)步驟涉及到多種溶劑的使用，中間體及產(chǎn)物分離困難，總產(chǎn)率只有20％左右。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種通過催化不對稱合成制備光學(xué)活性的2-甲基四氫呋喃-3-酮的方法。其特征是以(E)-3-戊烯-1-醇為起始原料，首先將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯，然后通過Sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)(SharplessAD)，得到光學(xué)活性的cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，最后經(jīng)過Swern氧化得到相應(yīng)構(gòu)型的2-甲基四氫呋喃-3-酮。本發(fā)明的制備方法具有原料易得、操作簡便和產(chǎn)率高的優(yōu)點。反應(yīng)式如下：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式如下所示的2-甲基四氫呋喃-3-酮立體異構(gòu)體的制備方法：
其主要過程是：(E)-3-戊烯-1-醇與甲磺酰氯反應(yīng)，得到(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯，產(chǎn)率93％；(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯在叔丁醇/水的混合溶劑體系中用Sharpless不對稱雙羥基化試劑AD-mix-α或AD-mix-β氧化，得到光學(xué)活性的cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，產(chǎn)率均在86％左右，氧化劑AD-mix-β得到(2R，3R)-cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，對映體過量(ee)值84％；氧化劑AD-mix-α得到(2S，3S)-cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，ee值65％；光學(xué)活性cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃經(jīng)過Swern氧化，得到(R)-或(S)-2-甲基四氫呋喃-3-酮，產(chǎn)率90％左右，ee值分別為84％和65％。
本發(fā)明方法中制備的光學(xué)活性的2-甲基四氫呋喃-3-酮以及重要中間體的結(jié)構(gòu)都通過核磁共振進行了確認。分析結(jié)果附在實施例后。
具體實施方式
(1)(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯的制備
向裝有溫度計、攪拌器，恒壓滴液漏斗的四口燒瓶內(nèi)，加入3-戊烯-1-醇(0.05mol，4.3g)、二氯甲烷(40mL)和三乙胺(0.1mol，14.0mL)，開動攪拌，0℃下滴加甲磺酰氯(5.8mL，0.075mol)，控制滴加速度，使體系溫度維持在0℃～5℃內(nèi)，約1h滴加完畢，升溫至25℃，反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，加20mL水。用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機相，用5％的稀鹽酸溶液洗滌(30mL)，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mL)，最后用飽和食鹽水洗滌(50mL)，無水硫酸鎂干燥。過濾，旋蒸除去二氯甲烷，將剩余產(chǎn)品減壓蒸餾，收集100-105℃/0.33kPa的餾分，得(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯7.4g，產(chǎn)率約為90％。1HNMR(CDCl3)δ1.62(3H，d，J＝6.3Hz，Me(C(5)))，2.38(2H，q，J＝6.9Hz，H-C(2))，2.95(3H，s，Me(mesyl))，4.18(2H，t，J＝6.9Hz，H-C(1))，5.36(1H，m，H-C(4))，5.55(1H，m，H-C(3))。13CNMR(CDCl3)δ17.5(Me(C(5))，31.9(C(2))，36.8(Me(mesyl))，69.5(C(1))，124.6(C(4))，128.7(C(3))。
(2)(2R，3R)-cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃的制備
將AD-mix-β(22.4g)和甲烷磺酰胺(16mmol，1.52g)，加入到叔丁醇和水的混合液(80mL/80mL)中，室溫攪拌至兩相透明，冷卻至0℃，然后加入(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯(16mmol，2.63g)，在0℃繼續(xù)攪拌16h。加入亞硫酸鈉(16.00g)，反應(yīng)混合物升至室溫攪拌1h后，加入二氯甲烷(120mL)，分出二氯甲烷層；再用二氯甲烷(100mL)萃取水相，有機相合并后，用無水MgSO4干燥。過濾除去干燥劑后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。所得的粗產(chǎn)物通過柱層析分離(硅膠，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4∶1洗脫)，得到(2R，3R)-cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，1.44g，產(chǎn)率88％，ee值84％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.3Hz，Me)，1.93(1H，m，H-4a)，2.22(1H，m，H-4b)，3.73(2H，m，H-3，H-5a)，4.03(1H，dd，J＝15.9，8.1Hz，H-5b)，4.17(1H，m，H-2)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ13.7(Me)，35.4(C-4)，65.5(C-5)，72.8(C-3)，78.6(C-2)。
(3)(2S，3S)-cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃的制備
將AD-mix-α(22.4g)和甲烷磺酰胺(16mmol，1.52g)，加入到叔丁醇和水的混合液(80mL/80mL)中，室溫攪拌至兩相透明，冷卻至0℃，然后加入(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯(16mmol，2.63g)，在0℃繼續(xù)攪拌16h。加入亞硫酸鈉(16.00g)，反應(yīng)混合物升至室溫攪拌1h后，加入二氯甲烷(120mL)，分出二氯甲烷層；再用二氯甲烷(100mL)萃取水相，有機相合并后，用無水MgSO4干燥。過濾除去干燥劑后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。所得的粗產(chǎn)物通過柱層析分離(硅膠，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4∶1洗脫)，得到(2S，3S)-cis-2-甲基-3-羥基四氫呋喃，1.39g，產(chǎn)率85％，ee值65％。其1HNMR和13CNMR的譜圖與對映體完全一致。
(4)(R)-2-甲基四氫呋喃-3-酮的制備
將草酰氯(1.4mL，16.2mmol)、二氯甲烷(20mL)加入至50mL單口燒瓶中，氮氣保護，冷卻至-78℃，滴加二甲亞砜(2.3mL，32.4mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，混合物攪拌10min。加入(2R，3R)-2-甲基-3-羥基四氫呋喃(1.1g，10.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌20min，加入三乙胺(7.5mL，54mmol)，攪拌10min后，將反應(yīng)混合物升至室溫。反應(yīng)混合物依次用飽和氯化銨和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，旋蒸除去二氯甲烷，將剩余產(chǎn)品柱層析分離提純，得到(R)-2-甲基四氫呋喃-3-酮0.97g，產(chǎn)率為90％，ee值84％。1HNMR(CDCl3)δ1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6.6Hz，Me)，2.47(2H，m，H-4)，3.75(1H，q，J＝6.6Hz，H-2)，4.02(1H，ddd，J＝9.6，8.4，7.8Hz，H-5)，4.28(1H，dddd，J＝9.6，7.5，5.4，0.6Hz，H-5′)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ15.3(Me)，36.3(C-4)，63.9((C-5)，75.8(C-2)，215.8(C-3)。
(5)(S)-2-甲基四氫呋喃-3-酮的制備
將草酰氯(1.4mL，16.2mmol)、二氯甲烷(20mL)加入至50mL單口燒瓶中，氮氣保護，冷卻至-78℃，滴加二甲亞砜(2.3mL，32.4mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，混合物攪拌10min。加入(2S，3S)-2-甲基-3-羥基四氫呋喃(0.97g，9.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌20min，加入三乙胺(7.5mL，54mmol)，攪拌10min后，將反應(yīng)混合物升至室溫。反應(yīng)混合物依次用飽和氯化銨和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，旋蒸除去二氯甲烷，將剩余產(chǎn)品柱層析分離提純，得到(S)-2-甲基四氫呋喃-3-酮0.86g，產(chǎn)率為91％，ee值65％。其1HNMR和13CNMR的譜圖與R構(gòu)型完全一致。
來源：CN105061366A