背景技術(shù)

三磷酸腺苷二鈉，化學(xué)名：腺嘌呤核苷－5’－三磷酸酯二鈉鹽三水合物，分子式：C10H14N5Na2O13P3·3H2O，分子量：605.19，是核苷酸衍生物，參與體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)、糖、核酸以及核苷酸的代謝。當(dāng)體內(nèi)吸收、分泌、肌肉收縮及進行生化合成反應(yīng)等需要能量時，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同時釋放出能量。三磷酸腺苷二鈉能夠穿透血-腦脊液屏障，能提高神經(jīng)細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和重建能力、促進神經(jīng)突起的再生長。三磷酸腺苷二鈉是輔酶類藥物，臨床用于因組織損傷、細(xì)胞酶活力下降所致的各種疾病。如心力衰竭，心肌炎、心肌梗塞、腦動脈硬化、冠狀動脈硬化、進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、急慢性肝炎、肝硬化和聽力障礙等，還用于進行性肌萎縮、腦溢血后遺癥、心功能不全、心肌疾病及肝炎等治療。

加工生產(chǎn)

一種節(jié)約能耗的三磷酸腺苷二鈉的制備工藝，包括如下步驟：

1)生化反應(yīng)

(1)氯化鎂溶液、腺苷溶液、苯扎溴銨溶液的制備：

①用少量反滲透水溶解氯化鎂制成氯化鎂溶液；

②用適量室溫的反滲透水溶解腺苷制成腺苷溶液；

③用適量的反滲透水溶解苯扎溴銨稀釋成5％苯扎溴銨溶液；

(2)投放速凍酵母：加反滲透水于反應(yīng)鍋中，開動攪拌用夾套熱水加熱至40-45℃，投放蔗糖及磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀，使其溶解，待其全部溶解后，停止加熱，開循環(huán)水降溫，當(dāng)溫度降至40℃以下時，投放速凍酵母，并用夾套熱水緩慢升溫；

(3)ATP生化反應(yīng)：當(dāng)反應(yīng)鍋內(nèi)溫度升至20℃±1時，依次投放氯化鎂溶液、苯扎溴銨溶液、腺苷溶液，反應(yīng)開始計時，將反應(yīng)液繼續(xù)加熱至36-39℃，保溫，待有氣泡溢出，開始取樣測定ATP轉(zhuǎn)化率，當(dāng)反應(yīng)達到ATP－條帶時，反應(yīng)結(jié)束；

(4)滅活、調(diào)酸堿：反應(yīng)結(jié)束，立即放掉夾套熱水，迅速投放大量冰于反應(yīng)鍋內(nèi)，并通冷卻水降溫，當(dāng)溫度降至4℃以下，用磷酸調(diào)pH至2.5-3.0，1小時后，再用液堿調(diào)pH至5.5-6.0，調(diào)好堿后30分鐘開始壓榨，壓榨完畢，再用反滲透水頂洗濾餅，水頂液合并壓榨液，檢驗含量、透光度，合格送分離工段處理；

2)樹脂分離

(1)上樣：將壓榨液及水頂液稀釋至0.2-0.45％，上D296樹脂柱，流速為4-6L/min，定時檢測流出液，查看是否有ATP漏出；當(dāng)流出液中ATP濃度≥0.03％時，停止上樣，用反滲透水正頂至流出液ATP濃度≤0.01％后，繼續(xù)上樣，如此反復(fù)直至上樣結(jié)束；

(2)水洗雜質(zhì)：上樣結(jié)束，用反滲透水正進洗滌至流出液A257nm≤0.2；然后反進水洗至樹脂上層無渾濁機械雜質(zhì)且流出液A257nm≤0.2后結(jié)束；流速控制在4-6L/min；

(3)稀鹽洗雜質(zhì)：水洗結(jié)束，用pH2.0-2.2的0.04mol/LNaCl--0.01mol/L HCl稀鹽液反進流洗，流速為6-10L/min；每小時取樣，測流出液中ATP濃度，當(dāng)流出液中ATP濃度≥0.03％時，反進洗雜質(zhì)結(jié)束；改正進，正進流速不變，每小時取樣一次，測流出液中ATP的濃度，當(dāng)流出液中ATP濃度≥0.025％時，每半小時取樣一次監(jiān)測；當(dāng)流出液pH跳至2-4，且ADP基本洗盡或只有ATP時，洗滌結(jié)束，開始洗脫；

(4)洗脫：用pH3.5-3.8的1mol/LnaCl-0.01mol/L HCl濃鹽液進行洗脫，當(dāng)洗脫流出液ATP濃度>0.38％時，收集洗脫液，送脫色；當(dāng)洗脫流出液ATP濃度<0.38％時，即停止收集；

3)精制

(1)脫色：洗脫液根據(jù)色澤加入0.1-0.5％活性炭和0.1-0.3％硅藻土攪拌1小時脫色，離心分離過濾后，脫色液經(jīng)檢驗合格后送超濾除蛋白；

(2)超濾：將脫色液用<1萬分子量的超濾膜進行超濾除蛋白，合格后送去結(jié)晶；

(3)結(jié)晶：超濾液先用CP級HCl調(diào)pH至2.5-3.3，再用＞1萬分子量的超濾膜進行超濾除蛋白，合格后放入結(jié)晶釜，開動攪拌，開始加入95％(v/v)乙醇，出現(xiàn)白色混濁前酒精加入速度控制在100L/h；出現(xiàn)白色混濁時，停止加酒精，攪拌半小時，然后繼續(xù)加酒精至料液體積的1.5-2.0倍，保持溫度攪拌半小時，然后開夾套冷卻水，將料液冷至室溫，靜止1小時；

離心分離結(jié)晶液，濕品先用95％(v/v)酒精洗滌，再用無水乙醇浸泡，最后甩干送去干燥；母液調(diào)pH至6.0-7.0后送蒸餾工段進行回收酒精；

4)干燥包裝

(1)干燥：將濕品放入真空干燥箱中，真空度≤－0.10Mpa，控制溫度在40-42℃，干燥2個小時，然后，調(diào)整真空度≤－0.08Mpa，控制溫度在37-38℃，干燥4個小時，水分≤8％時可出料；

(2)包裝：將合格的產(chǎn)品按規(guī)定的批量放入混合器中混合15-20分鐘，然后按進行包裝送檢，合格入庫；

所用原料的用量按重量份計為：腺苷38份、速凍酵母920份、磷酸二氫鉀38份、磷酸氫二鉀235份、氯化鎂18份、蔗糖210份、苯扎溴銨溶液22份、反滲透水1950份。