介紹

6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺是一種有機(jī)化合物，英文名稱為6-(Bromomethyl)-2,4-pteridinediamine hydrobromide。分子式為C7H8Br2N6。外觀為淺棕色至棕色固體。它可以用作有機(jī)合成中間體、醫(yī)藥中間體等等。它是甲氨蝶呤（一種抗腫瘤藥物）的中間體，因此它在醫(yī)藥合成領(lǐng)域具有重要用途。

圖一 6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺

合成

2，4-二氨基-6-（羥甲基）蝶啶鹽酸鹽（4.40克；19.19毫摩爾）溶解在熱水（150毫升）中，并通過(guò)加入1 M NaOH（大約20毫升）。過(guò)濾沉淀物，用水洗滌，并用P2O5真空干燥。隨后，將其懸浮在DMAc（25毫升）中，并加入二溴化三苯基膦（18.12克；42.92毫摩爾）。將混濁的反應(yīng)混合物在200℃下攪拌20小時(shí)。4-（甲氨基）苯甲酸（2.95克；19.50毫摩爾）和DIPEA（5.04克；39.00毫摩爾），并將混濁的反應(yīng)混合物在200℃攪拌3天。然后，將其倒入0.33 M NaOH溶液（250 mL）中，濾出沉淀，并通過(guò)加入10%乙酸水溶液中和濾液（約20毫升）。過(guò)濾沉淀物，用水洗滌，用甲醇（30 mL）研制，并在真空中用P2O5干燥，得到米色/橙色粉末的產(chǎn)物6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺（3.48g；56%）[1]。

圖二 6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺的合成

將5毫摩爾2，4，5，6-四氨基嘧啶二溴化物在50毫升甲醇中的懸浮液用7.5毫摩爾β-溴代丙酮肟在10毫升甲醇中的溶液在回流溫度下處理2小時(shí)。在室溫下用濃NH3中和后收集2，4-二氨基-6-（溴甲基）蝶啶，用甲醇、乙醚洗滌并在烘箱中于100℃干燥。1H核磁共振（250兆赫，百萬(wàn)分率，二甲基亞砜-d6），δ 8.84（南、1H、C7-H）。產(chǎn)率為88%[2]。

圖三 6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺的合成2

在30分鐘內(nèi)將溴(59.6克，0.373摩爾)滴加到攪拌著的三苯基膦(97.7克，0.373摩爾)在無(wú)水486毫升二甲基乙酰胺(DMAC)中的溶液中，該溶液保持在約10℃(冰浴)并避免接觸大氣水分。(殘留在漏斗中的溴用10毫升DMAC沖洗)。得到含有細(xì)分的結(jié)晶二溴化三苯基膦的光滑懸浮液。2，4-二氨基-6-蝶呤甲醇。通過(guò)粉末漏斗(借助于10毫升DMAC)一次性加入上述HBr (2) (25.4克，0.093摩爾)。移開(kāi)冰浴，將攪拌的混合物溫?zé)嶂?0-25℃，約1小時(shí)后，溶液完全溶解。溶液逐漸呈現(xiàn)暗紅色，在20-25℃下保持1小時(shí)以上，然后在用EtOH (72 ml)處理之前冷卻(冰浴)。冷藏過(guò)夜后，真空蒸發(fā)除去溶劑。將黑色半固體殘余物與兩份300毫升的苯一起攪拌(以除去三苯基氧化膦)，通過(guò)傾析將每份從不溶于苯的產(chǎn)物中除去。將剩余的固體在攪拌下溶解在已經(jīng)預(yù)熱到80℃的冰醋酸(660 ml)中。將混合物保持在80℃的浴中，直到溶液完全溶解。隨著深色溶液冷卻，分離出棕褐色結(jié)晶固體。隔夜冷藏導(dǎo)致AcOH部分凍結(jié)。解凍后，收集固體，用冷的AcOH洗滌，然后用Et2O洗滌，并在25℃、56℃和110℃的連續(xù)溫度下真空干燥(在P2O5和NaOH顆粒上)(較高的溫度是完全除去AcOH所必需的)。產(chǎn)量為15.3克(49%)。通過(guò)加入Et2O從MeOH溶液(Norit)中再沉淀，然后真空干燥(25℃，P2O5)，進(jìn)一步純化該樣品，得到13.0 g (42%)淺黃色固體6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺[3]。

圖四 6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺的合成3

參考文獻(xiàn)

[1]ROBILLARD ,MARC,S., et al.USE OF THE STAUDINGER LIGATION IN IN VIVO ASSEMBLY OF A BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUND[P].IB2007050969,2007-12-13.

[2](US) A J Z .Aminopterin dosage forms and methods for inflammatory disorders[P].US20050078271,2006-9-14.

[3]ZEBALA ,John,A..AMINOPTERIN DOSAGE FORMS FOR INFLAMMATORY DISORDERS[P].EP06748317,2017-11-01.