介紹

常山酮(Halofuginone)，是天然產(chǎn)物常山堿(Febrifugine)的鹵代衍生物，又名溴氯常山酮、氯喹酮、鹵夫酮。它在水中溶解度較低，但可以在有機溶劑如甲醇、乙醇或者氯仿中溶解。它的分子結(jié)構(gòu)含有多個官能團，這使得它在化學(xué)反應(yīng)中可能表現(xiàn)出一定的活性。

圖一 常山酮

應(yīng)用

常山酮為新型廣譜抗球蟲藥，對多種雞球蟲均有較強的抑殺作用，用藥后明顯控制球蟲病癥狀，并完全抑制卵囊排出(堆形艾美耳球蟲除外)，從而使環(huán)境不再污染，減少再感染的可能性。對球蟲發(fā)育周期中的3個階段即子孢子，第一代裂殖體和第二代裂殖體都有明顯的抑殺作用。常山酮化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特，因而與現(xiàn)有的其他抗球蟲藥無交叉抗藥性。

合成

金冶華[1]提供了一種常山酮的合成方法。該中間體的合成方法工藝簡單、產(chǎn)物雜質(zhì)少、無需柱層析純化、收率高。一共分為4步，具體步驟如下：

步驟一：室溫下向50L反應(yīng)釜中加入化合物9(1kg，5.69mol)、1,4-二氧六環(huán)(5L)、水(5L)、碳酸鈉(0.91kg，8.54mol)，攪拌并降溫至5～10℃。氯甲酸-9-芴基甲酯(1.47kg，5.69mol)溶于1,4-二氧六環(huán)(2L)后滴加至反應(yīng)釜中，控溫不超過20℃。滴畢，繼續(xù)在室溫攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)控。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯(20L)和水(20L)攪拌，分液。有機層用飽和氯化鈉(5L×2)洗滌，分液。水層用乙酸乙酯(10L)萃取一次。合并有機層，加入活性炭(500g)室溫攪拌1小時。過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色稠狀物，即化合物10(2.81kg)，產(chǎn)物無需進一步純化，直接投入下步反應(yīng)。

步驟二：室溫下向50L反應(yīng)釜，加入化合物10(1.81kg，3.98mol)、乙腈(7L)和水(3.5L)，攪拌并降溫至0～5℃。N-溴代丁二酰亞胺(0.71kg，3.98mol)分批加入反應(yīng)釜中，控溫不超過5℃。加畢，繼續(xù)在0～5℃攪拌反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，加入10％亞硫酸鈉溶液(7L)攪拌0.5小時。加入乙酸乙酯(7L×2)萃取分液。有機層分別用飽和碳酸氫鈉(3L)、飽和氯化鈉(3L×2)洗滌分液。有機層加入活性炭(200g)室溫攪拌1小時后，加入無水硫酸鎂繼續(xù)攪拌0.5小時。過濾，濾液減壓濃縮得稠狀物，即化合物11(1.85kg)，產(chǎn)物無需進一步純化，直接投入下步反應(yīng)。

步驟三：室溫下向100L反應(yīng)釜，加入化合物12(0.98kg，3.79mol)、氫氧化鋰(100g，4.38mol)、N,N-二甲基甲酰胺(20L),室溫攪拌1小時后降溫至0～5℃?；衔?1(1.85kg，3.98mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2L)后滴加至反應(yīng)釜中，控溫不超過5℃，4～5小時滴完。滴畢，繼續(xù)在0～5℃攪拌，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)釜加入二乙胺(0.7L)，并繼續(xù)在0～5℃攪拌，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)釜加入水(16L)和乙酸乙酯(20L)，攪拌分液。水層用乙酸乙酯(15L×3)萃取。合并有機層，50℃減壓濃縮。濃縮剩余物加入85％乳酸溶液(1.05kg)，室溫攪拌1小時后加入甲基叔丁基醚(8L×2)萃取，水層加入碳酸鉀調(diào)pH8～9。加入乙酸乙酯(10L×3)萃取，合并有機層，45～50℃減壓濃縮得粗品。粗品加入乙酸乙酯(5L)室溫攪拌0.5小時后過濾，濾餅真空干燥的白色固體，化合物13(1.31kg，3步產(chǎn)率79％)。

步驟四：室溫下向50L反應(yīng)釜，加入化合物13(1.31kg，3.16mol)和無水乙醇(16L)攪拌并加熱至回流反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至55～60℃。減壓過濾，乙醇淋洗，濾餅真空干燥，得白色固體，即常山酮(0.91kg，產(chǎn)率70％，HPLC純度98.4％)。

圖二 常山酮的合成

參考文獻

[1]金冶華,邱發(fā)洋,徐華,等. 常山酮及其中間體的合成方法[P]. 廣東?。篊N201811626095.2,2020-11-03.