背景及概述[1-2]
常山酮(halofuginone)，化學名為6-氯-7-溴-3-[3-(3-羥基-2-哌啶基)-丙酮基]-4(3H)-喹唑啉酮氫溴酸鹽，是中藥常山提取物常山堿(febrifugine)的衍生物。0.6%氫溴酸常山酮預混劑的商品名為速丹(Stenorol)，主要由德國Hoechst-RousselAgri-Vet公司生產(chǎn)和經(jīng)營。常山酮目前主要用于馴養(yǎng)類動物如家禽、家畜抗球蟲病、抗瘧疾的預防和治療，具有廣譜高效、不可逆、停藥后無復發(fā)、無交叉抗藥性、毒性小、安全等優(yōu)點。近年研究發(fā)現(xiàn)，常山酮還可用于預防肝纖維化、肺纖維化、硬皮病等以Ⅰ型膠原合成過多為特征的疾病及膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、肺癌等惡性腫瘤及瘢痕的治療，市場前景廣闊。目前，常山酮為進口獸藥，由于合成工藝復雜，國內(nèi)還無法實現(xiàn)其工業(yè)化生產(chǎn)，因此價格昂貴。
藥理作用[3]
常山酮為較新型的廣譜抗球蟲藥，具有用量小、與其他抗球蟲藥物無交叉耐藥性等優(yōu)點。本品對球蟲早期生殖性芽孢以及、第二代裂殖體均有明顯抑殺作用，并能控制卵囊排出，減少再感染的可能性。作用峰期在感染后第2～3日。本品對雞的6種艾美耳球蟲以及對火雞危害的2種艾美耳球蟲均有較強的抑制作用，對兔艾美耳球蟲也有抑制作用。其抗球蟲活性超過聚醚類抗菌素。對羊肉孢子蟲、牛泰勒梨形蟲也有效。常山酮1～2毫克/千克飼料濃度對雞柔嫩、毒害、巨型艾美耳球蟲有良效；3毫克/千克飼料濃度能阻止堆型、布氏艾美耳球蟲以及火雞的小艾美耳球蟲、腺艾美耳球蟲、孔雀艾美耳球蟲卵囊排泄。常山酮對氯羥吡啶和喹噁啉類藥物產(chǎn)生耐藥性的球蟲仍然有效。
臨床應用[3]
常山酮主要用于禽類及其他動物的球蟲病防治，也用于牛泰勒梨形蟲病治療。
用法與用量[3]
混飼：每1000千克飼料，禽3克。
不良反應[3]
(1)常山酮安全范圍較窄，治療濃度(3毫克/千克)對雞、火雞、兔等均屬安全，但能抑制水禽(鵝、鴨)生長率。珍珠雞最敏感，易中毒死亡。魚及水生生物對本品極敏感，易中毒，故喂雞糞及裝盛藥容器切勿污染水源。
(2)據(jù)資料證實，由于常山酮對家禽及哺乳動物1型膠原細胞合成有抑制作用，從而易導致用藥家禽皮膚撕裂。治療濃度能影響健康雛雞增重率，并使火雞血液連凝固加快，以及影響火雞對球蟲的免疫力。
1.6毫克/千克飼料濃度即影響適口性，使病雞采食(藥)減小，9毫克/千克則多數(shù)雞拒食，因此藥料必須充分拌勻，并嚴格控制用藥劑量，鴨對該藥物拒食。
(3)由于連續(xù)應用，國內(nèi)多數(shù)雞場出現(xiàn)嚴重的球蟲耐藥現(xiàn)象。
注意事項[3]
(1)常山酮禁止與其他抗球蟲藥聯(lián)用。
(2)12周齡以上火雞、8周齡以上雉雞、產(chǎn)蛋雞、水禽、魚類及水生動物禁用。
休藥期[3]
肉雞5日，火雞7日。
藥物聯(lián)用[3]
-尼卡巴嗪：有配伍禁忌，禁止聯(lián)用。
-聚醚類藥物如馬杜霉素、鹽霉素等：禁止與常山酮聯(lián)用。
-其他抗球蟲藥物：禁止與常山酮應用。
制備[1]
1）2-甲基-3-甲氧基吡啶(2)：將2-甲基-3-羥基吡啶(50g，0.46mol)溶于KOH(32g，0.57mol)的200mL甲醇溶液中，室溫攪拌0.5h后減壓蒸干甲醇，剩余物溶于400mLDMF中，冰浴下緩慢滴加碘甲烷(29mL，0.46mol)，室溫下攪拌反應過夜。將反應液用稀鹽酸酸化到pH=1，減壓蒸干后，沉淀物加200mL水溶解，用10%NaOH溶液堿化到pH=10，氯仿萃取3次，無水MgSO4干燥，蒸干氯仿，減壓蒸餾收集84～86℃(15mmHg)餾分35g。收率62%。
2）(3-甲氧基-2-吡啶基)-丙酮(3)：氮氣保護下向100mL無水乙醚中加2.5mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(48.1mL，0.12mol)，控溫<5℃，緩慢滴加2-甲基-3-甲氧基吡啶(10g，0.081mol)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應1h。冷卻至0℃，緩慢滴加新蒸的乙腈(6.26mL，0.089mol)，控溫<5℃，滴加完畢后室溫反應過夜。加入20mL水稀釋，用3mol/L硫酸酸化至pH<3，分去乙醚層，水相用10%NaOH溶液堿化至pH=10，氯仿萃取3次，萃取液用無水MgSO4干燥。蒸干溶劑后減壓蒸餾收集84～86℃(15mmHg)餾分，為未反應的2-甲基-3-甲氧基吡啶，收集86～89℃(0.1mmHg)餾分9.1g?；厥章?8%。
3）(3-甲氧基-2-哌啶基)-丙酮(4)：高壓反應釜中，加入(3-甲氧基-2-吡啶基)-丙酮(8g，0.05mol)和三氟乙酸(6.9g，0.06mol)的100mLTHF溶液，再加入催化劑Rh/Al2O3(8g)。通入氫氣，并保持壓力在2～3atm范圍內(nèi)，25℃反應6h。取出反應液，過濾回收催化劑，蒸除溶劑。剩余物加50mL水溶解，用10%NaOH溶液堿化后氯仿萃取3次，萃取液用無水MgSO4干燥。蒸干溶劑后減壓蒸餾收集65～75℃(0.2mmHg)餾分6.4g。收率78%。
4）2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸烯丙酯(5)：將(3-甲氧基-2-哌啶基)-丙酮(2.75g，0.016mol)溶于12mL冰醋酸，加入33%的溴化氫乙酸溶液(12mL)，緩慢滴加溴(0.8mL，0.016mol)的3mL乙酸溶液，控溫16～20℃，滴加完畢繼續(xù)反應2h反應液減壓蒸去乙酸，剩余物溶于60mL氯仿，冷卻至0℃以下，加入60mL飽和NaHCO3溶液，一次性加入氯甲酸烯丙酯(1.8mL，0.017mol)，0℃下繼續(xù)反應1.5h。分出氯仿層，先后用1N鹽酸洗滌1次，水洗1次，再用無水MgSO4干燥，蒸干得油狀物3.4g。收率64%。
5）6-氯-7-溴-3-(3-(3-甲氧基-2-(1-烯丙氧羰基)哌啶基)-丙酮基)-4(3H)-喹唑啉酮(6)：氮氣保護下，將甲醇鈉(0.43g，6.3mmol)溶于8mL甲醇，加入6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮(1.64g，6.3mmol)，緩慢滴加2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸烯丙酯(2.1g，6.3mmol)的10mL甲醇溶液，然后室溫攪拌反應4h?；旌弦簻p壓蒸去甲醇，殘留物加20mL水攪拌均勻后用氯仿萃取3次，萃取液經(jīng)無水MgSO4干燥，蒸干溶劑得淺黃色固體物1.91g。收率59%。
主要參考資料
[1] 抗球蟲藥物常山酮的研究進展
[2] 常山酮的合成方法研究
[3] 獸藥臨床合理應用指南