背景^[1-6]

ACP-196(BTK抑制劑)是選擇性的第二代BTK抑制劑，抑制B細(xì)胞表面原抗體信號(hào)通路的激活，IC50為3 nM。它具有很好的靶標(biāo)特異性，對(duì)BTK的選擇性比對(duì)其他TEC激酶家族成員如ITK、TXK、BMK和TEC的選擇性高323-,94-,19-,9-倍。對(duì)EGFR沒(méi)有活性。在初級(jí)人源慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的體外信號(hào)檢測(cè)中，Acalabrutinib抑制下游靶標(biāo)ERK、IKB、AKT的酪氨酸磷酸化。在9種與BTK半胱氨酸所在位置一致的激酶中，Acalabrutinib對(duì)BTK的選擇性高于對(duì)其他激酶。Acalabrutinib不抑制EGFR、ITK和TEC，對(duì)EGFR在Y1068和Y1173位點(diǎn)的磷酸化沒(méi)有影響。

相對(duì)于ibrutinib，Acalabrutinib具有更高的IC50值，并幾乎對(duì)ITK,EGFR,ERBB2,ERBB4,JAK3,BLK,FGR,FYN,HCK,LCK,LYN,SRC以及YES1的激酶活性沒(méi)有抑制作用。對(duì)小鼠進(jìn)行ACP-196的口服處理，在CD19+脾細(xì)胞中抑制了anti-IgM誘導(dǎo)的CD86表達(dá),此抑制作用為劑量依賴性，ED50為0.34 mg/kg。在處理后3h，ACP-196抑制了>90%的CD86表達(dá)水平。

常見(jiàn)的副作用包括頭痛，感覺(jué)疲倦，低紅細(xì)胞，低血小板和低白細(xì)胞。相對(duì)于依魯替尼，acalabrutinib表現(xiàn)出更高的選擇性和對(duì)BTK靶向活性的抑制，同時(shí)具有更高的IC 50或?qū)TK，EGFR，ERBB2，ERBB4，JAK3，BLK，F(xiàn)GR，F(xiàn)YN的激酶活性幾乎沒(méi)有抑制作用，HCK，LCK，LYN，SRC和YES1。此外，在用依魯替尼治療的血小板中，血栓形成明顯受到抑制，而相對(duì)于用阿克司特尼布治療的對(duì)照，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)血栓形成的影響。

這些發(fā)現(xiàn)有力地表明，與依魯替尼相比，對(duì)阿克拉布替尼的安全性得到改善，且副作用最小。在臨床前研究中，它顯示出比依魯替尼更有效和更具選擇性，一流的BTK抑制劑。正在進(jìn)行的次人類階段1/2臨床試驗(yàn)（NCT02029443）的中期結(jié)果令人鼓舞，其中61名患者用于治療復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）令人鼓舞，95％的總體反應(yīng)率表明有可能成為CLL的一流治療。值得注意的是，對(duì)17p13.1基因缺失陽(yáng)性的人群實(shí)現(xiàn)了100％的反應(yīng)率-這一亞群通常導(dǎo)致對(duì)治療和預(yù)期結(jié)果的反應(yīng)差。

ACP-196是第二代布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。這種藥物通過(guò)持久的結(jié)合BTK而發(fā)揮作用，BTK是一連串蛋白鏈的一部分，該蛋白鏈將生長(zhǎng)信號(hào)從CLL細(xì)胞表面?zhèn)鞑サ郊?xì)胞核內(nèi)的基因，使得癌癥細(xì)胞得以生存和生長(zhǎng)。通過(guò)阻斷BTK，這種藥物可以使該生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞停止因而CLL細(xì)胞死亡。與代BTK抑制劑不同的是，在新的NEJM中報(bào)道的臨床前及臨床1期和2期的數(shù)據(jù)顯示，ACP-196能夠選擇性地阻斷BTK通路而不會(huì)破壞其他保持血小板和免疫功能的關(guān)鍵分子通路。因此避免或減少了與癌癥治療相關(guān)的某些不良反應(yīng)。

應(yīng)用^[7-9]

ACP-196(BTK抑制劑)可用于發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療：

選擇性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑Acalabrutinib(ACP-196)治療存在17p13.1缺失的復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者時(shí)的安全性高、療效好。ACP-196是一種選擇性的不可逆BTK抑制劑，提高了一代BTK抑制劑的安全性及有效性。這項(xiàng)隨機(jī)化的Ⅰ~Ⅱ期多中心研究評(píng)估了61例復(fù)發(fā)CLL患者口服ACP-196的安全性、有效性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和藥效學(xué)特征。

Ⅰ期招募的患者接受增加劑量的ACP-196治療，即每日劑量為100~400 mg;而Ⅱ期臨床試驗(yàn)中患者每天攝入兩次100 mg的ACP-196。結(jié)果顯示，患者的中位年齡為62歲，既往治療CLL的中位時(shí)間為3個(gè)月;31%的患者有染色體17p13.1缺失，75%的患者的免疫球蛋白重鏈可變基因無(wú)突變。在劑量遞增的研究中，未觀察到劑量限制毒性作用。

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛(43%)、腹瀉(39%)和體重增加(26%)，大多為1~2級(jí)。中位隨訪14.3個(gè)月，總緩解率為95%，其中部分緩解率為85%，伴淋巴細(xì)胞增多患者的部分緩解率為10%;仍然有5%的患者沒(méi)有應(yīng)答。在染色體17p13.1缺失的患者中，總患者率為100%。沒(méi)有病例發(fā)生Richter轉(zhuǎn)變(發(fā)展成大細(xì)胞淋巴瘤的CLL)，只有1例CLL患者疾病進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

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