背景及概述^[1]

5-叔丁基-2-(氯甲基)惡唑可用作醫(yī)藥合成中間體。如果吸入5-叔丁基-2-(氯甲基)惡唑，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

制備^[1]

5-叔丁基-2-(氯甲基)惡唑的制備如下：

步驟1：向裝有機械攪拌器的2L三頸圓底燒瓶中加入溴哌嗪酮A-1（134g，747mmol，1.0當量），丙酮（1.2L）和疊氮化鈉（63.2g，971）。mmol，1.3當量）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾，用丙酮（2×100mL）洗滌固體。將濾液真空濃縮，得到疊氮基喹諾酮（105.0g，100％），為油狀物。粗產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一步驟。

步驟2：向裝有機械攪拌器的2L三頸圓底燒瓶中加入疊氮雙丙酮（28.6g，203mmol，1.0當量），甲醇（1145mL），濃HCl（18mL）和10％Pd。/C（3.5g，50％水濕）。將反應(yīng)混合物在氫氣下在20psi下攪拌2小時，將混合物通過硅藻土墊過濾，并將殘余物用甲醇（2×50mL）沖洗。將濾液在低于40℃的溫度下減壓濃縮。將得到的濕固體與2-丙醇（2×100mL）共沸，加入無水乙醚（100mL），并將形成的漿液攪拌5分鐘。分鐘。過濾收集固體產(chǎn)物，濾餅用乙醚（2×30mL）洗滌，然后真空干燥，得到氨基喋呤鹽酸鹽A-2。

步驟3：向裝有機械攪拌器的1L三頸圓底燒瓶中加入氨基喋呤鹽酸鹽A-2（15.2g，100mmol，1.0當量）和CH2Cl2（350mL）。將漿液冷卻至-5℃，并加入三乙胺（35mL，250mmol，2.5當量）。攪拌所得混合物并冷卻至-10℃。在15分鐘內(nèi)滴加氯乙酰氯（8.8mL，110mmol，1.1當量）在CH2Cl2（20mL）中的溶液，同時保持反應(yīng)溫度低于-5℃。將反應(yīng)攪拌1小時，然后用1NHCl水溶液（200mL）淬滅。分離各相，有機相用1NHCl水溶液（200mL）和水（50mL）洗滌，干燥（Na2SO4），真空濃縮，得到A-3（18.9g，98％），白色固體。

步驟4：向裝有磁力攪拌器的100mL圓底燒瓶中加入A-3（18.9g，98.6mmol，1當量）和POCl3（38mL，407mmol，4.1當量）。將反應(yīng)混合物加熱至105℃并攪拌1小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物小心地倒入冰（180g）中。用乙醚（6×150mL）萃取混合物。合并有機萃取物，用飽和碳酸氫鈉（~700mL）中和至pH7-8。分離有機相，依次用飽和碳酸氫鈉（100mL），水（100mL）和鹽水（50mL）洗滌，干燥（MgSO4），真空濃縮。減壓蒸餾粗物質(zhì)，得到5-叔丁基-2-(氯甲基)惡唑A-4，為無色油狀物。

主要參考資料

[1]  US20140303218 Nitrogen mustard derivatives