背景技術

4-哌嗪基苯并噻吩鹽酸鹽，英文名稱：1-(1-Benzothiophen-4-yl)piperazine hydrochloride，CAS號：913614-18-3，分子式：C₁₂H₁₅ClN₂S，分子量：254.7789，熔點：>250°C (dec.)，儲存條件：室溫下置于黑暗干燥處保存，溶解度：可溶于DMSO（稍微加熱）、甲醇（非常輕微），密度：1.2±0.1 g/cm³，閃點：192.3±22.3°C，蒸汽壓：0.0±0.9 mmHg at 25°C，折射率：1.649，是白色固體。它是雜環(huán)有機物，可用作合成材料中間體及醫(yī)藥中間體，也是制備哌嗪取代的苯并噻吩的原料，可用于治療和預防包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的精神疾病。

依匹哌唑是由丹麥靈北和日本大冢醫(yī)藥公司共同開發(fā)的一種抗精神類藥物，主要作為成人嚴重抑郁癥患者治療的輔助藥物。與阿立哌唑相比，依匹唑派與5?HT受體的親和力增加，對D2受體的活性有所降低，耐受性表現(xiàn)更好，靜坐不能的副反應發(fā)生率更低，在精神分裂癥的陰性癥狀和認知功能方面的療效有更好的趨勢。該藥物于2015年7月被美國FDA批準上市，商品名為Rexulti，其化學名為7?[4?(4?苯并[b]噻吩?4?基?哌嗪?1?基)丁氧基]?1H?喹啉?2?酮，其中4?哌嗪基苯并噻吩鹽酸鹽是制備依匹哌唑的關鍵中間體之一。本文介紹了一種制備4-哌嗪基苯并噻吩鹽酸鹽的方法，該方法能夠以高產(chǎn)率、高純度得到目標產(chǎn)物，具有較高的產(chǎn)業(yè)化應用價值。

制備方法

(1)噻吩(A)與丁二酸酐在路易斯酸的催化下經(jīng)縛克?；磻苽浠衔?B)；

(2)化合物(B)與水合肼在堿性條件下經(jīng)黃鳴龍還原將羰基還原為亞甲基形成化合物(C)；

(3)化合物(C)在三氟乙酸酐和三氟乙酸作用下合環(huán)形成六元環(huán)己酮構建化合物（D）；

(4)化合物(D)與羥胺鹽酸鹽在乙酸鈉作用下構建化合物(E)；

(5)化合物(E)在碘源試劑的催化下經(jīng)芳構化胺化構建化合物(F)；

(6)最后，化合物(F)與雙(氯乙基)氨基鹽酸鹽經(jīng)親核取代反應得到4-哌嗪基苯并噻吩鹽酸鹽。

參考文獻

[1]山東厚德精誠藥業(yè)有限公司. 一種4-哌嗪基苯并噻吩鹽酸鹽的制備方法:CN202211420141.X[P]. 2023-04-04.