4,4'-二氟苯甲哌嗪是一種烷基化的哌嗪衍生物，英文名為4,4'-Difluorobenzhydrylpiperazine，難溶于水但是可溶于常見(jiàn)的有機(jī)溶劑例如二甲基亞砜和氯仿等。4,4'-二氟苯甲哌嗪主要用作有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥分子基礎(chǔ)化學(xué)原料，有研究報(bào)道該物質(zhì)可用于藥物分子氟桂嗪的制備。

理化性質(zhì)

4,4'-二氟苯甲哌嗪具有一般二級(jí)烷基胺類(lèi)物質(zhì)的通用理化性質(zhì)，它具有顯著的親核性，可與常見(jiàn)的醛類(lèi)物質(zhì)發(fā)生縮合反應(yīng)得到相應(yīng)的亞胺衍生物，也可在適當(dāng)?shù)倪€原劑的作用下發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到相應(yīng)的烷基化的產(chǎn)物。

制備方法

在一個(gè)干燥的反應(yīng)燒瓶中將無(wú)水哌嗪（1.01 g, 1.25 mmol）加入4,4'-二氟苯并氯（0.595 g, 2.5 mmol）的甲苯（12 ml）中，然后將所得的反應(yīng)混合物在60-70°C下攪拌反應(yīng)大約45-60分鐘。在100°C的攪拌下加熱所得的反應(yīng)混合物12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后將水（35毫升）加入冷卻后的混合物中。分離所得的有機(jī)層并用1:1的HCl / water （2 Χ 350 ml）混合物洗滌有機(jī)層。然后用20% NaOH溶液（750 ml）中和所得的有機(jī)層，將水層重新提取到EtOAc （2 Χ 300 ml）中，在無(wú)水Na2SO4上干燥有機(jī)混合物。過(guò)濾除去干燥劑并將所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮處理，所得的剩余物通過(guò)打漿的方式進(jìn)行提純即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子4,4'-二氟苯甲哌嗪。

酰胺化反應(yīng)

圖1 4,4'-二氟苯甲哌嗪的酰胺化反應(yīng)

將4-（溴甲基）苯甲酸（1.1 g, 5.0 mmol， 1.0當(dāng)量），催化量DMF和干燥的二氯甲烷 （30 mL）加入100ml帶攪拌棒的圓形燒瓶中。然后將所得的反應(yīng)溶液冷卻至0°C，逐步地往上述反應(yīng)混合物中緩慢地加入草酰氯（0.64 mL, 7.25 mmol， 1.5當(dāng)量），在室溫下攪拌5小時(shí)。在減壓下濃縮混合物。然后在0℃下，將含鹽酸的四氫呋喃溶液（10 mL）加入到含4,4'-二氟苯甲哌嗪（1.51g, 5.25 mmol， 1.05當(dāng)量）和含三乙胺（1.04 mL, 7.5 mmol， 1.5當(dāng)量）的干燥四氫呋喃（20 mL）溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用水使反應(yīng)淬滅并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌結(jié)合的有機(jī)相并將其在無(wú)水Na2SO4上干燥。分離出有機(jī)層并將其在真空下進(jìn)行濃縮處理，所得的剩余物通過(guò)硅膠柱層析純化（PE/EA = 3/1）即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[1]

參考文獻(xiàn)

[1] Yu, Ke; et al, Nature Communications 2024,15,6798.