背景技術(shù)

6-氨基己酸，一般采用直接化學(xué)合成法、己內(nèi)酰胺或己內(nèi)酰胺聚合物水解后精制而得到。其作為一種重要的功能性化學(xué)品，其最廣泛的用途是應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中作為一種止血藥，常用于外科手術(shù)出血、婦產(chǎn)科出血、肺出血、上消化道出血等急性疾病，它能抑制纖維蛋白溶酶原的激活酶，使纖維蛋白酶原不能被激活為纖維蛋白溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，達(dá)到止血的作用。

通過有機(jī)化學(xué)合成法來制備6-氨基己酸，美國納幕爾杜邦公司在2001年10月31日在我國申請(qǐng)6-氨基己酸生產(chǎn)的專利，公開號(hào)為CN1505606A，該方法是以3-戊烯腈為原料，加氫甲?；?-、4-和5-甲?；祀?FVN混合物)，F(xiàn)VN混合物氧化后生成3-、4-和5-氰基戊酸；獲得的產(chǎn)物經(jīng)氫化生成6-氨基己酸、5-氨基-4-甲基戊酸和4-氨基-3-乙基丁酸，最后從反應(yīng)產(chǎn)物中離析出6-氨基己酸。該有機(jī)化學(xué)合成方法步驟繁多，反應(yīng)用的原材料成本高、危險(xiǎn)性大，生產(chǎn)的副產(chǎn)物不易控制，且收率較低。酸堿催化水解法是將己內(nèi)酰胺或己內(nèi)酰胺聚合物在酸或堿水溶液中加熱水解制得6-氨基己酸鹽，再通過球形大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和，精制獲得6-氨基己酸，酸堿催化水解法反應(yīng)過程比較劇烈，同時(shí)還需要用離子交換樹脂進(jìn)行中和，成本費(fèi)用較高，耗時(shí)較長，且產(chǎn)品收率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種6-氨基己酸的制備方法，以酰胺酶為催化劑，采用全新的三步合成工藝法合成6-氨基己酸產(chǎn)品，本發(fā)明合成工藝步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，收率高，并在合成工藝中不使用離子交換樹脂，降低了成本，更易于規(guī)?；a(chǎn)。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過以下方式來實(shí)現(xiàn)：

一種6-氨基己酸的制備方法，具體包括有酶的固定階段、6-氨基己酸粗品階段和6-氨基己酸精制成品階段，各個(gè)階段具體步驟如下：

1)酶的固定階段

將聚乙二醇溶解在水中形成溶液，再向溶液中加入聚乙烯醇，將溶液的溫度升至90～95℃，待聚乙烯醇完全溶解后，將溫度降至25℃，向冷卻后的溶液中加入酰胺酶，待上述溶液混合均勻，1h后用一次性吸管吸取混合液，并注在平面上形成直徑為2mm～3mm的圓片狀結(jié)構(gòu)，然后把圓片狀結(jié)構(gòu)移入30℃恒溫培養(yǎng)箱干燥1h～1.5h，最后移入至Na2SO4溶液中穩(wěn)定2h，濾干，并用清水洗滌2次，再移入至磷酸鹽緩沖溶液，得到固定酶；

2)6-氨基己酸粗品階段

在帶有機(jī)械攪拌功能的容器中依次加入己內(nèi)酰胺、甲酸銨和磷酸鹽緩沖液(Na2HPO4/NaH2PO4，0.05M，pH＝8.5)，向容器中滴加濃氨水至溶液的pH＝8.5，然后加入步驟1)中的固定酶，將上述容器放在30℃恒溫的水浴中攪拌反應(yīng)20h后，得到反應(yīng)液，取樣進(jìn)行HPLC分析；

3)6-氨基己酸精制成品階段

將步驟2)中的反應(yīng)液溫度升至80～90℃，加入活性炭脫色，過濾后再經(jīng)減壓精餾，自然冷卻結(jié)晶，利用紅外干燥，得到精制6-氨基己酸。

步驟3)中所述減壓精餾的控制條件為：真空度為-0.05～-0.06MPa，回流比為1:1～1:2，餾出溫度為90～100℃。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的有益效果：本發(fā)明以己內(nèi)酰胺為原料，采用酰胺酶作為水解催化劑，反應(yīng)條件溫和、催化效率高、專一性強(qiáng)，收率高達(dá)90％，操作步驟簡(jiǎn)單，不需要離子交換樹脂進(jìn)行中和，降低了生產(chǎn)成本，合成技術(shù)易于產(chǎn)業(yè)化，是今后化學(xué)藥物合成的發(fā)展趨勢(shì)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。

下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，有必要在此指出的是本實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本發(fā)明的內(nèi)容做出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。

1)將3.0g聚乙二醇溶解在35mL水中形成溶液，再向溶液中加入5.0g聚乙烯醇，將溶液的溫度升至90℃，待聚乙烯醇完全溶解后，將溫度降至25℃，向冷卻后的溶液中加入4g酰胺酶，待上述溶液混合均勻，1h后用一次性吸管吸取混合液，并注在平面上形成直徑為2mm的圓片狀結(jié)構(gòu)，然后把圓片狀結(jié)構(gòu)移入30℃恒溫培養(yǎng)箱干燥1h，最后移入至Na2SO4溶液中穩(wěn)定2h，濾干，并用清水洗滌2次，再移入至磷酸鹽緩沖溶液，得到固定酶；

2)在帶有機(jī)械攪拌功能的容器中依次加入80g己內(nèi)酰胺、118g甲酸銨和400mL磷酸鹽緩沖液(Na2HPO4/NaH2PO4)，向容器中滴加濃氨水至溶液的pH＝8.5，然后加入步驟1)中固定酶4g，將上述容器放在30℃恒溫的水浴中攪拌反應(yīng)20h后，得到反應(yīng)液，取樣進(jìn)行HPLC分析，轉(zhuǎn)化率85.8％；

3)將步驟2)中的反應(yīng)液溫度升至90℃，加入活性炭脫色，過濾后再經(jīng)減壓精餾，減壓精餾的控制條件為：真空度為-0.05MPa，回流比為1:1.2，餾出溫度為90℃，自然冷卻結(jié)晶，利用紅外干燥，得到精制6-氨基己酸，其純度98％。

參考文獻(xiàn)：CN105238823A