簡介

佩瑪貝特，英文名：Pemafibrate，CAS號：848259-27-8，分子式：C28H30N2O6，分子量：490.54800，它是一種選擇性過氧化物酶體增值物活化受體α(PPARα)調(diào)節(jié)劑，2期研究表明，與非諾貝特等PPARα激動劑相比，佩瑪貝特具有更大的降低甘油三酯和升高HDL膽固醇的作用，且脫靶效應(yīng)更少。

制備方法

1、中間體4的制備：將3-(4-甲氧基苯氧基)丙胺(10.0g)在室溫下溶解于甲醇(50mL)中，在水溫(約20℃)下5分鐘內(nèi)滴入3-羥基苯甲醛(6.7g)的甲醇(50mL)溶液，然后在室溫下攪拌20小時。然后在水溫(約20℃)下滴加入硼氫化鈉(2.1g)/水(100 mL)，用時5分鐘，室溫下繼續(xù)攪拌12小時。除去沉淀，用水洗滌，80℃減壓干燥5小時，得到中間體4為淡黃色晶體(13.9g，87.4%)。

2、中間體3的制備：室溫下，N-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-3-羥基芐胺(1.0g)懸浮在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中，再加入三乙胺(387mg)完全溶解。在80℃下滴加2-氯苯惡唑(534mg)，80℃下攪拌4小時后，將反應(yīng)液降至室溫。將溶劑蒸餾掉，加入乙酸乙酯，用水和飽和鹽水洗滌，然后在無水硫酸鈉上干燥。將產(chǎn)物減壓濃縮，然后用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1)純化殘渣，得到黃色油狀物(1.4g，98.8%)。所得黃油，加入叔丁基甲基醚(4ml)結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，用環(huán)己烷洗滌。然后在室溫下干燥5小時，得到白色晶體中間體3(1.3g，92.2%)。

3、中間體2的制備：在乙腈(5ml)中加入中間體3(52mg)溶液，在室溫下加入粉狀碳酸鉀(18 mg)，并將所得混合物攪拌10分鐘。苯基(S)-2-三氟甲烷磺酰氧基丁酸酯(50毫克)在醋酸中的溶液在反應(yīng)液中滴加腈(2ml)，在相同溫度下攪拌18小時。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(50ml)，用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓濃縮濾液，殘渣經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯-2/1)純化，得到無色油中間體2(73mg，98.3%)。

4、將中間體2(72mg)溶于乙醇(3mL)中，在0℃下加入4N的氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，室溫攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，然后溶解于氯仿(30ml)中。溶液用飽和氯化銨水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。過濾后，減壓濃縮濾液，殘渣經(jīng)制備層析(氯仿/甲醇=10/1)純化，得到終產(chǎn)物1佩瑪貝特為無色固體(61mg，100%)。

參考文獻

[1]KOWA CO., LTD.. Process for production of optically active PPAR-activating compound and intermediate of the same:US20060816472[P]. 2010-09-07.