波普瑞韋(商品名Boceprevir)是由美國(guó)先靈葆雅公司(Schering-Ploug)研制的擬丙肝肝炎蛋白酶抑制劑，可作為三聯(lián)療法的主要藥物(與聚乙二醇α-干擾素、利巴韋林聯(lián)合使用)用于CHC基因I型慢性病型肝炎的治療。三種藥物共同使用能治愈60％以上的患者，是單獨(dú)使用聚乙二醇α-干擾素或利巴韋林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韋在提高治愈率的同時(shí)還能縮短治療時(shí)間。波普瑞韋中間體是其合成中非常重要的一種物質(zhì)。

制備方法

一種波普瑞韋中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)向6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的水溶液加入無(wú)機(jī)堿，攪拌均勻，冰浴下緩慢滴加氨基保護(hù)劑，室溫條件下攪拌至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，靜置分出有機(jī)層，水相再用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有機(jī)層和甲基叔丁基醚萃取液，干燥，濃縮，得到中間體A；

(2)在反應(yīng)瓶中依次加入步驟(1)所得的中間體A，手性配體以及無(wú)水有機(jī)溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至-70℃，緩慢滴加烷基鋰，-70℃反應(yīng)2h，通干燥的二氧化碳，室溫下加水，分液，有機(jī)相用5％的氫氧化鈉溶液洗滌兩次，合并水相，鹽酸調(diào)節(jié)pH≈3，再用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取相，干燥，濃縮，重結(jié)晶得到中間體B；

(3)在反應(yīng)瓶中依次加入步驟(2)所得的中間體B及飽和的氯化氫甲醇溶液，所得反應(yīng)液加熱回流3h，濃縮，過(guò)濾，得到目標(biāo)化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(I)。

優(yōu)選地，步驟(1)中6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽、無(wú)機(jī)堿、氨基保護(hù)劑的摩爾比為1.0:1.0～2.0:1.0～1.5。

優(yōu)選地，所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種。

優(yōu)選地，所述的氨基保護(hù)劑為二碳酸二叔丁酯或氯甲酸芐酯。

優(yōu)選地，所述的無(wú)水有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯及甲基叔丁基醚中的一種或多種。

優(yōu)選地，所述的烷基鋰為仲丁基鋰或含仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液。

優(yōu)選地，所述的手性配體為(1S,2S)-(+)-1,2-環(huán)己二胺、(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-環(huán)己二胺及(1S,2S)-N,N'-二甲基-N,N'-雙(3,3-二甲丁基)環(huán)己烷-1,2-二胺中的一種。

優(yōu)選地，中間體A、烷基鋰、手性配體的摩爾比為1.0:1.0～1.5:1.0～1.5；

本發(fā)明具有的有益效果體現(xiàn)在：1)原料價(jià)廉易得：以國(guó)內(nèi)供應(yīng)量大的6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽為起始原料，使該工藝的成本大大降低；2)合成路線短：與已報(bào)道的文獻(xiàn)相比路線短，因此總收率可達(dá)55％～65％；3)光學(xué)純度高：該工藝所得成品的光學(xué)純度大于98％。

參考文獻(xiàn)

CN105330589A