背景技術(shù) 

丙型肝炎蛋白酶抑制劑波普瑞韋(Boceprevir)，其中文名稱:(1R, 2S,5S)-N-(4-氨基-1-環(huán)丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁?；鵠-6,6-二甲基 -3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺;英文化學(xué)名稱:(1R,2S,5S)-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-[(2S)-2-(tert-butylcarbamoylamino)-3,3-dimethy1butanonyl]-6,6-dimethy1-3-azabicylo[3.1.0]hexane-2-carboxamide。其結(jié)構(gòu)式如下:

波普瑞韋(Boceprevir) (SCH-503034)是由美國先靈葆雅(Schering-Ploug)公司研發(fā),于2011年5月13日經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)該藥上市,與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林合用治療CHC基因Ⅰ型慢性病型肝炎。三種藥物共同使用能治愈60%以上的患者,是單獨使用聚乙二醇干擾素α或利巴韋林的治愈率的2到3倍,且波普瑞韋在提高治愈率的同時還能縮短治療時間。

而(1R, 2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽是合成波普瑞韋重要的中間體,由(1R, 2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽合成波普瑞韋具有操作簡單,利于工業(yè)化生產(chǎn)等特點。 

合成方法

波普瑞韋的側(cè)鏈(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽是合成過程中造價最高的關(guān)鍵中間體,合成方法如下:

綜上所述,本合成方法具有以下優(yōu)點: 

1、本發(fā)明合成方法中使用的原料價廉易得,所用的試劑都為常規(guī)試劑,并沒有使用昂責(zé)的以及需要特殊設(shè)備的試劑,能耗低,生產(chǎn)成本低。

2、本發(fā)明的反應(yīng)條件簡單,反應(yīng)步驟少,時間短,生成的副產(chǎn)物少,得到的產(chǎn)品收 率高、質(zhì)量好,可以作為優(yōu)質(zhì)的波普瑞韋中間體。 

操作方法

將300g6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽加入到1L的反應(yīng)瓶溶于200mL 的甲基叔丁基醚中形成反應(yīng)液,攪拌溶清后冰鹽浴降溫至5℃,然后加入200mL水和60g碳酸鉀。將溶于150mL甲基叔丁基醚的112g二碳酸二叔丁酯加入到反應(yīng)液中,在20℃的條件下保溫反應(yīng)3小時直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)完全后的反應(yīng)液靜置分液,有機(jī)相用含15g硫酸氫鈉的300mL水溶液洗滌一次,靜置分液,有機(jī)相用300mL水洗滌一次,再次靜置分液，有機(jī)相用200g無水硫酸鈉干燥2小時,在真空40℃的條件下將甲基叔丁基醚濃縮干,加入200mL正庚烷再次濃縮得165.1gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷,收率為86.9%。

將上述制得的165.1gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷、231g4,4'-二氟二苯甲酮和1L甲基叔丁基醚加入到2L反應(yīng)瓶中形成反應(yīng)液,將反應(yīng)液降溫至-80℃,加入735g仲丁基鋰,保溫反應(yīng)3小時后加入82.5g干冰,然后升溫至-18℃,滴加1100mL水和 280g 鹽酸配成的溶液,用硫酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至3.3,靜置分液得有機(jī)相;在35℃的條件下濃縮有機(jī)相后加入900mL甲苯,滴加115.5gl,2,3,4-四氫-1-萘胺,在33℃的條件下攪拌反應(yīng)3.5小時,過濾,濾餅溶于400mL甲苯,升溫至92℃,攪拌35分鐘;自然降溫至33℃,攪拌2.0小時后再次過濾,濾餅用100mL甲苯洗滌,真空烘干得110g N-Boc-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰(1,2,3,4-四氫-1-萘)胺,收率為34.98%。

室溫下,將上述制得的110g N-Boc-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰(1,2,3,4-四氫-1-萘)胺和 500mL水加入到1L反應(yīng)瓶中,加入500mL甲基叔丁基醚形成反應(yīng)液,將反應(yīng)液降溫至5℃,在此溫度下滴加290mL1mol/L的鹽酸,攪拌1小時后靜置分層,水相用300mL甲基叔丁基醚分別提取2次;合并有機(jī)相,并用200mL飽和食鹽水洗滌一次,用150g無水硫酸鈉干燥1小時;過濾后用50mL甲基叔丁基醚洗滌濾餅,濾液在35℃的條件下真空濃縮至干;濃縮后的濾液中加入200mL甲醇,繼續(xù)濃縮至干 ;加入200mL甲醇將物料溶清并降溫至-8℃;在-8℃下滴加 5mol/L的氯化氫甲醇溶液273mL,自然升溫至室溫,并在室溫下反應(yīng)6小時;反應(yīng)完全后,將甲醇在35℃的條件下真空濃縮至干,加入100mL異丙醇繼續(xù)濃縮至干﹔加入40mL異丙醇將物料溶清后,加入80mL甲基叔丁基醚在25℃的條件下攪拌1小時,再加入80mL甲基叔丁基醚攪拌2小時,過濾,濾餅用40mL甲基叔丁基醚洗滌一次,在35℃的條件下干燥8小時,得38g波普瑞韋中間體(1R, 2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽,收率為67.74%。