背景及概述^[1]

波普瑞韋中間體即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽，是波普瑞韋的側(cè)鏈。波普瑞韋是由美國先靈葆雅公司(Schering-Ploug)研制的擬丙肝肝炎蛋白酶抑制劑，可作為三聯(lián)療法的主要藥物(與聚乙二醇α-干擾素、利巴韋林聯(lián)合使用)用于CHC基因I型慢性病型肝炎的治療。三種藥物共同使用能治愈60％以上的患者，是單獨(dú)使用聚乙二醇α-干擾素或利巴韋林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韋在提高治愈率的同時還能縮短治療時間。

制備^[1]

將147.7g6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽(1.0mol,1.0eq)和138g碳酸鉀(1.0mol)加入到1.5L水中，攪拌均勻，然后冰浴下慢慢滴加218.3g二碳酸二叔丁酯(1.0mol)，完畢后，升至室溫?cái)嚢?小時，停止攪拌，靜置分液，分出上層有機(jī)層，水層用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取一遍，合并有機(jī)層，使用無水硫酸鈉干燥，濃縮除去溶劑，得到205g中間體A，產(chǎn)率為97.0％。

向三口燒瓶中依次加入200g中間體A(0.95mol,1.0eq)，加入108.5g(1S,2S)-(+)-1,2-環(huán)己二胺(0.95mol,1.0eq)作為手性配體，加入2.0L甲基叔丁基醚作為無水有機(jī)溶劑，置換三次空氣，N2保護(hù)，用液氮給燒瓶降溫至-70℃，緩慢滴加0.68L濃度為1.4mol/L上的仲丁基鋰環(huán)己烷溶液，其中仲丁基哩的物質(zhì)的量為0.95mol(1.0eq)，1小時內(nèi)滴加完畢；控制反應(yīng)瓶內(nèi)溫度不大于-70℃，攪拌2h后，通入干燥的二氧化碳1h。反應(yīng)系統(tǒng)逐漸升到室溫，向反應(yīng)液中加2.0L水，攪拌10min，靜置分液，保留水相；有機(jī)相用1L5％氫氧化鈉溶液分別洗滌兩遍，保留水相，合并三次的水相；將水相用濃鹽酸調(diào)到pH＝3左右，使用2.0L甲基叔丁基醚分別萃取三次得有機(jī)相，合并有機(jī)相；將有機(jī)相干燥，濃縮，使用石油醚重結(jié)晶，得到165g白色固體中間體B，收率68.0％，光學(xué)純度ee值為98.0％。

將165g中間體B(0.65mol,1.0eq)加入到1.5L飽和的氯化氫甲醇溶液中，升溫回流攪拌3h，停止攪拌，旋蒸除去甲醇，使用石油醚重結(jié)晶，得到127g白色固體即波普瑞韋中間體，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽，收率95.0％，光學(xué)純度ee值為98.5％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201510785364.X一種波普瑞韋中間體的制備方法