簡介

4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶作為新型介離子類殺蟲劑，作用于昆蟲煙堿乙酰膽堿受體，阻斷害蟲的神經(jīng)傳遞，最終影響害蟲的正常生理行為導(dǎo)致死亡，其具有高效、低毒、無交互抗性等特征。目前，國內(nèi)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶主要以懸浮劑為主，并 與阿維菌素、氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺等殺蟲 劑進(jìn)行混配使用，主要用于防治稻飛虱、葉蟬等水稻害蟲[1]。

合成

圖1 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成路線

方法一：在25-30°C下向反應(yīng)器中加入二氯甲烷（20 l）和6-乙基-5-氟吡啶-4（1H）-酮（5.00 kg，35.2 mol）。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，并加入三乙胺（3.60kg，35.6mol）。在3小時內(nèi)加入三氯氧化磷（5.95 kg，38.8 mol），同時將反應(yīng)溫度保持在35°C以下。將反應(yīng)物質(zhì)在回流（40-48°C）下加熱3小時。將混合物冷卻至5°C，并在1小時內(nèi)加入鹽酸（3.7 M，20 l，74 mol）。將混合物在20°C下攪拌30分鐘。分離各層，并用二氯甲烷（2 x 5.0升）萃取水層兩次。用水（5.0升）洗滌合并的有機(jī)層，并在28-46°C下減壓（550毫米汞柱）除去溶劑。得到5.61kg（99%產(chǎn)率）標(biāo)題化合物4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，為棕色液體。純度，HPLC：99.6%。合成路線如圖1所示[2]。

方法二：將78.24毫升三乙胺加入到將80克6-乙基-5-氟-4-羥基嘧啶溶于240毫升二氯甲烷中制備的溶液中，并在30分鐘內(nèi)向其中緩慢加入57.4毫升三氯氧化磷。將所得溶液回流5小時以完成反應(yīng)，并冷卻至室溫。然后，向其中加入352 ml 3N HCl，同時將溫度保持在20°C以下。所得的含水混合物用100毫升二氯甲烷萃取。有機(jī)層用100ml水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶（85.9g，產(chǎn)率：95%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ（ppm）：8.70（1H），2.90（2H），1.34（3H）。 合成路線如圖2所示。

方法三：在3小時內(nèi)向6-乙基-5-氟嘧啶-4（1H）-酮（40.0 g，0.28 mol）、三乙胺（28.4 g，0.28mol）和二氯甲烷（120 ml）的混合物中緩慢加入三氯氧化磷（47.2 g，0.31 mol），保持反應(yīng)溫度低于40°C。將混合物加熱回流5小時，并冷卻至25°C。將混合物緩慢倒入鹽酸水溶液（3 N.176 ml）中，同時將溫度保持在20°C以下。將各層分離，并用二氯甲烷提取水層。將合并的有機(jī)層用水（50ml）洗滌，并在減壓下濃縮有機(jī)層。純度，HPLC：99.8%。 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，產(chǎn)率：40.7g（90%）油。HPLC：（RT=4.98分鐘）。合成路線如圖1所示。

參考文獻(xiàn)

[1] 繆心憶,范添樂,崔佳佳等. 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶在5種土壤中的吸附與解吸附行為 [J]. 農(nóng)藥學(xué)學(xué)報, 2023, 25 (01): 237-244. DOI:10.16801/j.issn.1008-7303.2022.0137.

[2] Heggelund, Audun; et al. Process for the preparation of voriconazole via coupling of alkylthio-substituted pyrimidines with 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone..United Kingdom, GB2452049 A 2009-02-25.