背景及概述[1][2]
鹽酸納洛酮為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在水中易溶，在甲醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。納洛酮為純粹的阿片受體拮抗藥，本身無內(nèi)在活性。但能競爭性拮抗各類阿片受體，對μ受體有很強(qiáng)的親和力。納洛酮生效迅速，拮抗作用強(qiáng)。納洛酮同時(shí)逆轉(zhuǎn)阿片激動(dòng)劑所有作用，包括鎮(zhèn)痛。另外其還具有與拮抗阿片受體不相關(guān)的回蘇作用，可迅速逆轉(zhuǎn)阿片鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸抑制，可引起高度興奮，使心血管功能亢進(jìn)。本品尚有抗休克作用。不產(chǎn)生嗎啡樣的依賴性、戒斷癥狀和呼吸抑制。鹽酸納洛酮在臨床上的適應(yīng)癥為：麻醉性鎮(zhèn)痛藥的急性中毒及酒精急性中毒，首選用于已知或疑為阿片類藥物過量引起的呼吸抑制和昏迷等，也可用于阿片類藥物成癮者的鑒別診斷。
結(jié)構(gòu)
作用機(jī)制[2]
二水合鹽酸納洛酮為嗎啡的完全拮抗劑，結(jié)構(gòu)似嗎啡，與嗎啡競爭同一受體，但幾乎完全沒有嗎啡樣激動(dòng)作用，能夠阻斷嗎啡的作用，消除嗎啡的中毒癥狀，如呼吸抑制、縮瞳、胃腸道和膽管痙攣，可以迅速誘發(fā)嗎啡成癮者的戒斷癥狀。本身無鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用，臨床上常用于治療麻醉性鎮(zhèn)痛藥的急性中毒，解除呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀。
適應(yīng)癥[4]
本品是目前臨床應(yīng)用最廣的阿片受體拮抗藥。主要用于以下幾方面：
（1）解救麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒，拮抗這類藥的呼吸抑制，并使病人蘇醒。
（2）拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作用。新生兒受其母體中麻醉性鎮(zhèn)痛藥影響而致呼吸抑制，可用本品拮抗。
（3）解救急性乙醇中毒：靜注納洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒。
（4）對疑為麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮者，靜注0.2～0.4mg可激發(fā)戒斷癥狀，有診斷價(jià)值。
（5）促醒作用，可能通過膽堿能作用而激活生理性覺醒系統(tǒng)使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。
制備[1]
制備二水合鹽酸納洛酮，分為以下幾個(gè)步驟：
步驟1：將蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保溫20℃，攪拌滴加間氯過氧化苯甲酸33g，保溫5h 后，將體系氮?dú)庵脫Q4次，加入0.5g雷尼鎳，氫氣置換4次，待體系穩(wěn)定，保溫30℃，氫化反應(yīng)10h， 過濾，濾餅(濾餅為催化劑)，10ml水洗2次，濾液用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝8-9，過濾，濾餅真 空烘干，得到化合物2，8.12g；
步驟2：將上一步驟所得化合物8.12g加入反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐82ml，升溫至70℃，反應(yīng)1h 后，將體系真空濃縮至干，得到化合物3，8.91g；
步驟3：將上一步驟所得化合物8.91g投入反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯 乙酯14.7g，加入碳酸氫鉀0.9g，加畢升溫至75℃回流反應(yīng)25h，減壓濃縮至體系全干，加入10％鹽 酸90ml，加熱回流30h，反應(yīng)畢，降溫至室溫，后續(xù)處理得到化合物4，7.62g；
步驟4：將上一步驟所得化合物7.62g加入反應(yīng)瓶中，加入乙醇154ml，加入碳酸鈉1.5g，加入氯 丙烯5.4g，升溫至80℃回流3h，反應(yīng)畢，降溫過濾，將濾液濃縮得到化合物5，即3-甲基納洛酮8.51g；
步驟5：將上一步驟所得化合物8.51g加入反應(yīng)瓶中，加入甲苯400ml，恒溫至10℃，攪拌下滴 加三溴化硼24.7g，滴畢攪拌3h，反應(yīng)畢，將體系使用400g水水解，分液，甲苯相棄，水相用30％氫 氧化鈉調(diào)節(jié)PH＝9，過濾，濾餅烘干得到化合物6納洛酮4.56g；
步驟6(制備鹽酸納洛酮)：使步驟5所得納洛酮、硼酸(其重量是納洛酮重量的0.2倍)與無水乙醇(其 重量是納洛酮重量的5.5倍)一起在80℃溫度下攪拌溶解，待固體溶解后撤掉水浴換為冰水浴，待溶液 稍冷后，分次緩緩加入鹽酸(納洛酮與鹽酸的摩爾比是1：1.15)，溶液在冰浴下冷卻至固體析出完全， 成鹽完畢，減壓過濾，每次用無水乙醇翻洗固體，室溫鼓風(fēng)干燥，得鹽酸納洛酮為其二水合物(本步驟 收率92％，mol)；
步驟7(精制)：將步驟6所得鹽酸納洛酮和注射用水(其重量是鹽酸納洛酮重量的2.0倍)在50-55℃ 溫度下攪拌使溶解，減壓過濾，將濾液趁熱濾集于茄形瓶中減壓蒸餾濾液，在溫度40-50℃、真空度 ≥-0.098Mpa的條件下減壓蒸餾蒸除大部分水，加丙酮(其重量是鹽酸納洛酮重量的0.25倍)，振搖，然 后將溶液在冰水浴下冷卻9小時(shí)，減壓過濾，丙酮洗滌固體，室溫干燥，即得二水合鹽酸納洛酮(本步驟收率93％，mol)。
主要參考資料
[1] CN201410424309.3 注射用鹽酸納洛酮粉針劑藥物組合物和制法
[2] CN201410419386.X 鹽酸納洛酮的合成方法
[3] 鹽酸納洛酮說明書