基本信息
19-去甲-4-雄烯二酮，又稱(chēng)甲基雙酮（19-nor-4-androstene-3），分子式是C18H24O2，分子量272.382，CAS登記號(hào)為734-32-7，熔點(diǎn)：169-172°C，比旋光度：+134~+143°(D/25℃)(c=0.5,C2H5OH)，沸點(diǎn)：433.4±45.0°C(Predicted)，密度：1.13±0.1g/cm3(Predicted)，為結(jié)晶性固體，是常見(jiàn)催化劑及助劑一種。
背景技術(shù)
19-去甲-4-雄烯二酮是一種非常重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成炔諾酮、諾龍苯丙酸酯等多種藥物。炔諾酮用于功能性子宮出血癥、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、子宮內(nèi)膜異位癥及不育癥等；諾龍苯丙酸酯用于營(yíng)養(yǎng)不良，手術(shù)后及慢性消耗性疾病的復(fù)原。
現(xiàn)有技術(shù)中，19-去甲-4-雄烯二酮主要是通過(guò)脫羧反應(yīng)制備，《全國(guó)原料藥工藝匯編》收錄了酸性脫羧和堿性脫羧這兩種常用的方法，即以鉻酸-硫酸為氧化劑，將4-雄甾烯-19-甲醇-3,17-二酮轉(zhuǎn)化成4-雄甾烯-19-羧基-3,17-二酮，按基物在乙醇-鹽酸溶液中加熱酸性脫羧，或者在吡啶中加熱堿性脫羧，以60%左右的收率得到19-去甲-4-雄烯二酮粗品。另外，也有報(bào)道可以通過(guò)加成反應(yīng)、脫羧氧化物提純、堿脫反應(yīng)，以50%左右的收率制備19-去甲-4-雄烯二酮。但是，這些原有的制備工藝底物轉(zhuǎn)化低不高，總收率低，導(dǎo)致19-去甲-4-雄烯二酮的工業(yè)化生產(chǎn)效率低。
另外，現(xiàn)有技術(shù)中酚基甲醚化主要采用硫酸二甲酯或碘甲烷為甲醚化試劑，此工藝雖然收率高，一般在94%以上，但硫酸二甲酯或碘甲烷為高毒致癌醚化試劑，對(duì)人體損害大，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重。有研究人員嘗試用無(wú)毒的碳酸二甲酯替代，以18-冠醚為溶劑，但收率只有65%。有人用碳酸二甲酯替代時(shí)，發(fā)現(xiàn)以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，1,1,3,3-四甲基胍為堿，收率在96%左右，但1,1,3,3-四甲基胍價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本高。
合成方法
步，在250ml反應(yīng)瓶中加入雌酚酮10g，碳酸鉀15g，在室溫下先加入溶劑N，N-二甲基甲酰胺100ml，再加入碳酸二甲酯50ml，于130℃反應(yīng)16小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束，倒入冰水中攪拌一小時(shí)，過(guò)濾，水洗，于60℃減壓干燥，得到醚化物，收率104%，HPLC含量98%。
第二步，在干燥的250ml反應(yīng)瓶中加入乙二醇20ml，原甲酸三乙酯25ml，三氟化硼乙醚0.2ml，25℃攪拌15分鐘，再加入醚化物10g，二氯甲烷40ml，25℃縮酮反應(yīng)5小時(shí);；TLC(薄層色譜法)檢測(cè)無(wú)原料點(diǎn)，加入三乙胺，攪拌10分鐘；減壓濃縮至無(wú)餾分蒸出，倒入冰水中攪拌一小時(shí)，過(guò)濾，水洗，于60℃減壓干燥，得到縮酮產(chǎn)物，收率111%，HPLC含量98%。
第三步，-78℃下，在干燥的1000mL反應(yīng)瓶中收集經(jīng)氫氧化鈉干燥后的液氨200mL，溫度上升到-50℃時(shí)于攪拌下加入金屬鋰粒10g，控制溫度在-40℃至-50℃之間，攪拌30分鐘，反應(yīng)體系呈金黃色，加入縮酮10g和四氫呋喃200ml的混合液，于-40℃至-50℃反應(yīng)6~12小時(shí)；緩慢滴加無(wú)水乙醇200ml，繼續(xù)攪拌60分鐘，直至反應(yīng)體系呈白色；再加入醋酸40ml和水250ml的混合液；用二氯甲烷提取，水洗至中性，再用飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓回收溶劑，于60℃減壓干燥Birch產(chǎn)物，收率99%，HPLC含量94%。
第四步，在500mL反應(yīng)瓶中加入Birch產(chǎn)物，甲醇100ml，鹽酸溶液(3N)30ml，在65℃反應(yīng)2~3小時(shí)，TLC檢測(cè)無(wú)原料點(diǎn)，冷卻至室溫，加入氫氧化鈉溶液(3N)調(diào)PH值至中性；減壓回收溶劑，倒入冰水中攪拌一小時(shí)，過(guò)濾，水洗，于60℃減壓干燥，得到19-去甲-4-雄烯二酮，收率80%，HPLC含量98%。
參考文獻(xiàn)
[1]浙江仙琚制藥股份有限公司. 制備19-去甲-4-雄烯二酮的方法:CN201210102367.5[P]. 2012-09-19.