簡介
驅(qū)蟲劑埃卡瑞丁(Icaridin)也稱羥哌酯，化學名稱為2-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸仲丁酯(CAS號:119515-38-7)，無色透明粘稠液體，易溶于水，無刺激性。2001年2月世界衛(wèi)生組織(WHO)對?？ㄈ鸲∽鞒隽巳缦?點評價意見:1、?？ㄈ鸲【哂辛己玫陌踩院头匣瘖y品的性質(zhì)要求(cosmetics properties)，它的單方或復方制劑不會對普通家裝材料，包括塑料、涂料、金屬裝飾箔和油漆等造成損害；2、?？ㄈ鸲〗?jīng)測試在常溫和通常條件下，對傳染瘧疾的許多蚊蟲顯示出卓越的驅(qū)殺作用，其效用優(yōu)于標準的DEET(驅(qū)蚊露，化學名N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺)；3、生產(chǎn)廠家建議在皮膚上的使用量為0.3mg/cm2，95%以上持效6~7小時,其持效時間顯著大于DEET，推薦作為預防瘧疾的驅(qū)蚊劑；4、遠景推薦?？ㄈ鸲∽鳛榉牢镁W(wǎng)、防蚊服和其他材料的有用的化學品；5、埃卡瑞丁是對人體安全和有效的殺蟲劑。
背景技術
?？ㄈ鸲∽钤缬傻聡荻?Bayer)公司在90年代末開發(fā)，拜耳在1988年申請的美國專利US4900834中公開了埃卡瑞丁的如下制備方法：將2-(2-羥乙基)哌啶(又名2-哌啶乙醇，也有稱2-乙醇哌啶的，CAS號:1484-84-0)和三乙胺溶解在四氫呋喃中，接著在-20℃的溫度下加入氯甲酸仲丁酯；上述混合物在20℃攪拌24小時后用二氯甲烷/水混合液萃取，有機相用硫酸鎂干燥，溶劑在真空中蒸除，剩余物精餾；產(chǎn)率49%。但該方法對于氯甲酸仲丁酯的加入條件非?？量蹋绕湓摲椒ǖ漠a(chǎn)率非常低。
拜耳(Bayer)又于1992年申請美國專利US5304650，公開了?？ㄈ鸲〉牧硪环N制備方法：在反應器內(nèi)，將2-哌啶乙醇溶解在60℃的水中，加入45%的強堿氫氧化鈉溶液，然后再向其中加入氯甲酸仲丁酯并保持溫度60℃，上述混合物在80℃下攪拌反應40分鐘；待反應器內(nèi)部溫度降至25℃，移除水層，有機相用甲基環(huán)己烷提取，再用1N硫酸處理4次直至中性，然后蒸除甲基環(huán)己烷，減壓蒸餾得到?？ㄈ鸲?。
中國專利文獻CN101323588A(申請?zhí)?00810123025)公開了一種殺蟲劑羥哌酯的制備方法，將2-乙醇哌啶溶解于非極性溶劑中，控制反應溫度在40℃~80℃，同時滴加氯甲酸仲丁醇酯和濃度為1~20%的堿溶液，控制滴加時間1~6小時，加完繼續(xù)攪拌反應1小時結(jié)束；靜置分去水層，有機相用稀酸洗滌，再水洗兩次后，減壓回收溶劑，得到?？ㄈ鸲〉拇制?，粗品再在真空下140℃~150℃蒸餾而得到成品，成品的純度為93~94%。
上述2-哌啶乙醇與氯甲酸仲丁醇酯在堿溶液(如氫氧化鈉的水溶液)催化下反應的方法，經(jīng)我們試驗發(fā)現(xiàn)，氯甲酸仲丁醇酯在強堿中極易水解，即酰氯的一部分會先與液堿反應，因此導致副反應增多，雜質(zhì)增多，收率降低；另外，反應結(jié)束后還需用有機溶劑(例如US5304650所用的甲基環(huán)己烷)提取，不但操作繁瑣，且由于溶劑較貴，提高了生產(chǎn)成本。
上述兩種方案中使用的反應原料氯甲酸仲丁醇酯通常是由仲丁醇與光氣反應得到，但是光氣是一種劇毒氣體，運輸不便，要求現(xiàn)制現(xiàn)用，對生產(chǎn)制備過程提出更高的要求；若直接購買氯甲酸仲丁醇酯的話，由于購買價格較高，又增加了制備成本。
合成方法
①2-哌啶乙醇的制備:
在1L高壓反應釜中，加入2-乙醇吡啶100g、溶劑甲苯400g和催化劑雷尼鎳(SC-4100)5g，用氮氣置換反應釜內(nèi)的空氣三次，再用氫氣置換反應釜內(nèi)的氣體兩次；然后充入氫氣使反應釜內(nèi)的反應壓力達到4MPa，攪拌下緩慢升溫至60℃，繼續(xù)攪拌反應6小時后，取樣檢測，氣相色譜顯示2-乙醇吡啶含量小于總含量的1%停止反應。待反應釜內(nèi)溫度降至30℃，放空氫氣，將反應后的混合物料過濾以除去催化劑，然后減壓蒸餾濾液回收甲苯套用，剩余的固體物則為2-哌啶乙醇，收量為100.1g，純度約為99%，無需處理可直接用于下一步反應。
②氯甲酸仲丁酯(CAS號:17462-58-7)的制備:
將仲丁醇112g(1.5mo1)、溶劑二氯甲烷500mL和催化劑三乙胺160g加入裝有溫度計、冷凝管和滴液漏斗的2L三頸瓶中，在室溫下(本實施例為15℃)向三頸瓶中滴加氯甲酸三氯甲酯150g(0.75mol)，滴加過程中使瓶內(nèi)溫度維持在10℃~30℃之間。
滴加完畢后，打開冷凝水開關及負壓泵，使瓶內(nèi)壓力為720~740mmHg，攪拌下控制瓶內(nèi)溫度為30℃~38℃，從而發(fā)生生成氯化氫氣體和氯甲酸仲丁酯的反應，保持瓶內(nèi)溫度在30℃~38℃之間，攪拌反應4小時后，GC檢測氯甲酸仲丁醇酯的轉(zhuǎn)化率達到98%，關閉負壓泵；持續(xù)回流反應半小時使得反應完全。
反應結(jié)束后，反應液自然冷卻至室溫后，加入500mL純凈水，攪拌，靜置分層，分出下層有機相，重復上述操作一次；所得有機相用純水洗滌兩次后再用飽和食鹽水洗滌一次；然后用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，濾液直接作為下一步反應的原料，濾液經(jīng)氣相色譜儀檢測，其中的氯甲酸仲丁酯的含量折算為成品量為196g，產(chǎn)率98%。
③?？ㄈ鸲〉暮铣?
將制備的2-哌啶乙醇25.6kg、溶劑二氯甲烷25L加入100L帶攪拌的反應釜中，該反應釜的夾套中通有冷凍鹽水；開啟攪拌使固體全溶且物料混合均勻，反應釜內(nèi)降溫至0℃；此時滴加含有氯甲酸仲丁酯14.0kg的二氯甲烷溶液20L，滴加過程中控制反應釜內(nèi)溫度不超過10℃。
攪拌下反應釜內(nèi)溫度升至室溫(10℃至38℃之間均可)，從而發(fā)生生成?？ㄈ鸲〉姆磻?，保持釜內(nèi)溫度在10℃~38℃之間，繼續(xù)攪拌反應3小時后，取釜內(nèi)液體檢測，氣相色譜(GC)檢測顯示剩余的氯甲酸仲丁酯低于加入總量的1.8%，也即氯甲酸仲丁酯的轉(zhuǎn)化率達到了 98%以上，停止反應。
反應后的混合物料先用純凈水洗滌兩次(2x25kg)，每次洗滌時加水25kg，靜置分層；有機相再用20kg飽和食鹽水洗滌一次，靜置分液，所得有機相用5kg無水硫酸鈉干燥后過濾，蒸除所得濾液中的溶劑二氯甲烷回收套用。將剩余的有機物減壓蒸餾，收集148-152℃/5mmHg的餾分，得?？ㄈ鸲?9.9kg，產(chǎn)率87%，氣相色譜檢測所得?？ㄈ鸲〉募兌葹?8.39%。
參考文獻
[1]常州藥物研究所. 驅(qū)蟲劑埃卡瑞丁的制備方法:CN201110050876.3[P]. 2011-08-31.