簡(jiǎn)介
驅(qū)蟲劑?？ㄈ鸲?Icaridin)也稱羥哌酯，化學(xué)名稱為2-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸仲丁酯(CAS號(hào):119515-38-7)，無色透明粘稠液體，易溶于水，無刺激性。2001年2月世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)?？ㄈ鸲∽鞒隽巳缦?點(diǎn)評(píng)價(jià)意見:1、?？ㄈ鸲【哂辛己玫陌踩院头匣瘖y品的性質(zhì)要求(cosmetics properties)，它的單方或復(fù)方制劑不會(huì)對(duì)普通家裝材料，包括塑料、涂料、金屬裝飾箔和油漆等造成損害；2、?？ㄈ鸲〗?jīng)測(cè)試在常溫和通常條件下，對(duì)傳染瘧疾的許多蚊蟲顯示出卓越的驅(qū)殺作用，其效用優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的DEET(驅(qū)蚊露，化學(xué)名N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺)；3、生產(chǎn)廠家建議在皮膚上的使用量為0.3mg/cm2，95%以上持效6~7小時(shí),其持效時(shí)間顯著大于DEET，推薦作為預(yù)防瘧疾的驅(qū)蚊劑；4、遠(yuǎn)景推薦?？ㄈ鸲∽鳛榉牢镁W(wǎng)、防蚊服和其他材料的有用的化學(xué)品；5、?？ㄈ鸲∈菍?duì)人體安全和有效的殺蟲劑。
背景技術(shù)
?？ㄈ鸲∽钤缬傻聡荻?Bayer)公司在90年代末開發(fā)，拜耳在1988年申請(qǐng)的美國專利US4900834中公開了?？ㄈ鸲〉娜缦轮苽浞椒ǎ簩?-(2-羥乙基)哌啶(又名2-哌啶乙醇，也有稱2-乙醇哌啶的，CAS號(hào):1484-84-0)和三乙胺溶解在四氫呋喃中，接著在-20℃的溫度下加入氯甲酸仲丁酯；上述混合物在20℃攪拌24小時(shí)后用二氯甲烷/水混合液萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，溶劑在真空中蒸除，剩余物精餾；產(chǎn)率49%。但該方法對(duì)于氯甲酸仲丁酯的加入條件非?？量蹋绕湓摲椒ǖ漠a(chǎn)率非常低。
拜耳(Bayer)又于1992年申請(qǐng)美國專利US5304650，公開了埃卡瑞丁的另一種制備方法：在反應(yīng)器內(nèi)，將2-哌啶乙醇溶解在60℃的水中，加入45%的強(qiáng)堿氫氧化鈉溶液，然后再向其中加入氯甲酸仲丁酯并保持溫度60℃，上述混合物在80℃下攪拌反應(yīng)40分鐘；待反應(yīng)器內(nèi)部溫度降至25℃，移除水層，有機(jī)相用甲基環(huán)己烷提取，再用1N硫酸處理4次直至中性，然后蒸除甲基環(huán)己烷，減壓蒸餾得到?？ㄈ鸲?。
中國專利文獻(xiàn)CN101323588A(申請(qǐng)?zhí)?00810123025)公開了一種殺蟲劑羥哌酯的制備方法，將2-乙醇哌啶溶解于非極性溶劑中，控制反應(yīng)溫度在40℃~80℃，同時(shí)滴加氯甲酸仲丁醇酯和濃度為1~20%的堿溶液，控制滴加時(shí)間1~6小時(shí)，加完繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)結(jié)束；靜置分去水層，有機(jī)相用稀酸洗滌，再水洗兩次后，減壓回收溶劑，得到埃卡瑞丁的粗品，粗品再在真空下140℃~150℃蒸餾而得到成品，成品的純度為93~94%。
上述2-哌啶乙醇與氯甲酸仲丁醇酯在堿溶液(如氫氧化鈉的水溶液)催化下反應(yīng)的方法，經(jīng)我們?cè)囼?yàn)發(fā)現(xiàn)，氯甲酸仲丁醇酯在強(qiáng)堿中極易水解，即酰氯的一部分會(huì)先與液堿反應(yīng)，因此導(dǎo)致副反應(yīng)增多，雜質(zhì)增多，收率降低；另外，反應(yīng)結(jié)束后還需用有機(jī)溶劑(例如US5304650所用的甲基環(huán)己烷)提取，不但操作繁瑣，且由于溶劑較貴，提高了生產(chǎn)成本。
上述兩種方案中使用的反應(yīng)原料氯甲酸仲丁醇酯通常是由仲丁醇與光氣反應(yīng)得到，但是光氣是一種劇毒氣體，運(yùn)輸不便，要求現(xiàn)制現(xiàn)用，對(duì)生產(chǎn)制備過程提出更高的要求；若直接購買氯甲酸仲丁醇酯的話，由于購買價(jià)格較高，又增加了制備成本。
合成方法
①2-哌啶乙醇的制備:
在1L高壓反應(yīng)釜中，加入2-乙醇吡啶100g、溶劑甲苯400g和催化劑雷尼鎳(SC-4100)5g，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)釜內(nèi)的空氣三次，再用氫氣置換反應(yīng)釜內(nèi)的氣體兩次；然后充入氫氣使反應(yīng)釜內(nèi)的反應(yīng)壓力達(dá)到4MPa，攪拌下緩慢升溫至60℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí)后，取樣檢測(cè)，氣相色譜顯示2-乙醇吡啶含量小于總含量的1%停止反應(yīng)。待反應(yīng)釜內(nèi)溫度降至30℃，放空氫氣，將反應(yīng)后的混合物料過濾以除去催化劑，然后減壓蒸餾濾液回收甲苯套用，剩余的固體物則為2-哌啶乙醇，收量為100.1g，純度約為99%，無需處理可直接用于下一步反應(yīng)。
②氯甲酸仲丁酯(CAS號(hào):17462-58-7)的制備:
將仲丁醇112g(1.5mo1)、溶劑二氯甲烷500mL和催化劑三乙胺160g加入裝有溫度計(jì)、冷凝管和滴液漏斗的2L三頸瓶中，在室溫下(本實(shí)施例為15℃)向三頸瓶中滴加氯甲酸三氯甲酯150g(0.75mol)，滴加過程中使瓶內(nèi)溫度維持在10℃~30℃之間。
滴加完畢后，打開冷凝水開關(guān)及負(fù)壓泵，使瓶內(nèi)壓力為720~740mmHg，攪拌下控制瓶內(nèi)溫度為30℃~38℃，從而發(fā)生生成氯化氫氣體和氯甲酸仲丁酯的反應(yīng)，保持瓶內(nèi)溫度在30℃~38℃之間，攪拌反應(yīng)4小時(shí)后，GC檢測(cè)氯甲酸仲丁醇酯的轉(zhuǎn)化率達(dá)到98%，關(guān)閉負(fù)壓泵；持續(xù)回流反應(yīng)半小時(shí)使得反應(yīng)完全。
反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液自然冷卻至室溫后，加入500mL純凈水，攪拌，靜置分層，分出下層有機(jī)相，重復(fù)上述操作一次；所得有機(jī)相用純水洗滌兩次后再用飽和食鹽水洗滌一次；然后用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，濾液直接作為下一步反應(yīng)的原料，濾液經(jīng)氣相色譜儀檢測(cè)，其中的氯甲酸仲丁酯的含量折算為成品量為196g，產(chǎn)率98%。
③?？ㄈ鸲〉暮铣?
將制備的2-哌啶乙醇25.6kg、溶劑二氯甲烷25L加入100L帶攪拌的反應(yīng)釜中，該反應(yīng)釜的夾套中通有冷凍鹽水；開啟攪拌使固體全溶且物料混合均勻，反應(yīng)釜內(nèi)降溫至0℃；此時(shí)滴加含有氯甲酸仲丁酯14.0kg的二氯甲烷溶液20L，滴加過程中控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度不超過10℃。
攪拌下反應(yīng)釜內(nèi)溫度升至室溫(10℃至38℃之間均可)，從而發(fā)生生成?？ㄈ鸲〉姆磻?yīng)，保持釜內(nèi)溫度在10℃~38℃之間，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，取釜內(nèi)液體檢測(cè)，氣相色譜(GC)檢測(cè)顯示剩余的氯甲酸仲丁酯低于加入總量的1.8%，也即氯甲酸仲丁酯的轉(zhuǎn)化率達(dá)到了 98%以上，停止反應(yīng)。
反應(yīng)后的混合物料先用純凈水洗滌兩次(2x25kg)，每次洗滌時(shí)加水25kg，靜置分層；有機(jī)相再用20kg飽和食鹽水洗滌一次，靜置分液，所得有機(jī)相用5kg無水硫酸鈉干燥后過濾，蒸除所得濾液中的溶劑二氯甲烷回收套用。將剩余的有機(jī)物減壓蒸餾，收集148-152℃/5mmHg的餾分，得?？ㄈ鸲?9.9kg，產(chǎn)率87%，氣相色譜檢測(cè)所得埃卡瑞丁的純度為98.39%。
參考文獻(xiàn)
[1]常州藥物研究所. 驅(qū)蟲劑埃卡瑞丁的制備方法:CN201110050876.3[P]. 2011-08-31.