概述

雷特格韋是艾滋病抗病毒藥物中個(gè)整合酶抑制劑[1]，于2007年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2008年在歐洲獲批上市，用于治療2歲及以上HIV感染者的抗病毒治療。表現(xiàn)為白色至類白色粉末，易受潮。

雷特格韋作用于HIV整合酶，阻止HIV復(fù)制而降低血液中HIV病毒載量，該藥不能治愈艾滋病，不能單獨(dú)使用，必須與其他藥物聯(lián)合使用[1]。譬如雷特格韋配合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可用于治療人體免疫性缺陷病毒感染，但目前已限制使用，原因是雷特格韋在治療過(guò)程中可能會(huì)引起血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高或臨床癥狀明顯的急性肝損傷。

雷特格韋是針對(duì)治療艾滋病的整合酶抑制劑，為首創(chuàng)性藥物。由普篩得到的二酮酸苗頭化合物引申出干預(yù)催化中心的二價(jià)鎂離子的螯合機(jī)制。將苗頭物中的螯合基團(tuán)，移植到類藥的骨架上，再作適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾，完成苗頭向先導(dǎo)物的過(guò)渡。后繼的優(yōu)化是在多維度空間中進(jìn)行的，包括增強(qiáng)抑制整合酶活性，提高選擇性，促進(jìn)過(guò)膜性，改善物化性質(zhì)，降低脫靶作用和血漿蛋白結(jié)合等。在由活性化合物向成藥的轉(zhuǎn)化中，數(shù)個(gè)里程碑式的化合物既可視做伴隨研發(fā)的候選物，也為雷特格韋的成功提供了可貴的借鑒[2]。

機(jī)理

雷特格韋是一種比較新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，主要作用于人體免疫性缺陷病毒整合酶——病毒復(fù)制所需的三種酶之一。雷特格韋會(huì)阻塞人體免疫性缺陷病毒整合酶的結(jié)合部位，從而阻斷鏈轉(zhuǎn)移活性和前病毒整合進(jìn)入宿主細(xì)胞染色體。雷特格韋在體內(nèi)外都具有抗HIV病毒的活性，而許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，它能使HIV的RNA水平顯著下降，外周CD4+T細(xì)胞數(shù)量大幅增加。

副作用

雷特格韋的常見(jiàn)副作用包括腹瀉、頭痛、惡心和發(fā)熱等癥狀。

另，大型臨床試驗(yàn)表明，雷特格韋治療會(huì)引起10%的患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高，3%至4%的患者升至正常值上限(ULN)的五倍以上，比例與接受經(jīng)優(yōu)化抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（無(wú)雷特格韋）的對(duì)照劑患者ALT升高比例相同。這些指標(biāo)上升不會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀，通常無(wú)需調(diào)整用藥劑量。學(xué)術(shù)刊物中未刊載具有說(shuō)服力的雷特格韋會(huì)引起肝損傷的病例，但其已被限制使用。雷特格韋藥物標(biāo)簽上提到肝炎和肝功能衰竭是潛在的不良反應(yīng)，但未具體說(shuō)明。雷特格韋也會(huì)引起史蒂芬斯－強(qiáng)森癥候群，可能會(huì)伴隨著肝病。接受雷特格韋抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后可能會(huì)引起免疫重建綜合征，致病情惡化，或在合并感染患者出現(xiàn)慢性乙型肝炎或丙型肝炎復(fù)發(fā)。

合成

以2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過(guò)芐氧羰基保護(hù)氨基，由腈轉(zhuǎn)化成肟，環(huán)合形成嘧啶，N-甲基化，酯的胺解，氫氣還原脫保護(hù)，再經(jīng)?；s合成酰胺等一系列反應(yīng)制備得到雷特格韋[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]蘇蕾.雷特格韋的藥物動(dòng)力學(xué)及臨床應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥, 2010,50(35):1.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2010.35.006.

[2]郭宗儒.基于作用機(jī)制研制的雷特格韋[J].藥學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 51(8):4.DOI:CNKI:SUN:YXXB.0.2016-08-025.

[3]張?zhí)m,孟廣鵬,陶明月,et al.HIV整合酶抑制劑雷特格韋的合成[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2016年33卷4期, 271-274,302頁(yè), ISTIC PKU CSCD CA, 2016.DOI:10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2016.04.003.