簡介

2-氰基嘧啶是一種新型的Cathepsin K(前組織蛋白酶原K)抑 制劑，可用于治療骨質(zhì)疏松，同時也是合成治療肺動脈高壓藥物波生坦(bosentan)和治療治療男性性功能障礙的藥物阿伐那菲(Avanafil)等藥物的關(guān)鍵中間體。由于其用途廣泛，需求量不斷增加，但價格居高不下，目前已有的產(chǎn)能缺口很大[1]。

合成

圖1 2-氰基嘧啶的合成路線

三氟乙酸鈀（II）（Pd（TFA）2；9.6 mg，0.0289 m mol l，0.0289 mmol，4.3 mol%）、1.1μm厚-325目（8.3 mg，0.127 mmol，19 mol%）鋅片、外消旋-2-二叔丁基膦基-1.1’-聯(lián)萘（23.5 mg，0.059 mmol，8.8 mmol l%）、4-氯代苯胺（85.4 mg，0.669 mmol，100 mol%）和Zn（CN）2（43.9 mg，0.374 mmol，56 mol%）依次裝入配有磁力攪拌棒和聚四氟乙烯螺帽的25 x 90 m玻璃試管中。對試管進行抽真空并用氮氣回填。通過注射器加入DMAC（無水，99.8%，3.6mL），將所得反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，同時進行3次抽空氮再填充循環(huán)。然后在45分鐘內(nèi)將反應混合物加熱至95°C，并在該溫度下保持14小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，用乙腈稀釋，通過45μm HPLC注射器過濾器過濾，并通過HPLC分析上清液。HPLC分析表明溶液產(chǎn)率為97.8%的2-氰基嘧啶，產(chǎn)率86%1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 8.86（2 H，d，J=4.83 Hz），7.55（1 H，t，J=5.05 Hz）。13C NMR（101 MHz，CDCl3）δppm 158.03（2 C），145.30，123.58，115.53[2]。

圖2 2-氰基嘧啶的合成路線

在15分鐘內(nèi)向氰化鈉（2.70克，55.0毫摩爾）和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（0.59克，5.24毫摩爾）在DMSO（30毫升）中的水（15毫升）溶液中逐滴加入2-氯嘧啶（15i）（6克，52.4毫摩爾）在二甲基亞砜（20毫升）中，并將反應混合物攪拌過夜。用乙醚（3×100 mL）提取混合物。合并的有機層用水（1×50mL）和鹽水（1×50 mL）洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。15j（4.50g，82%），其為具有足夠純度的米色固體。通過將產(chǎn)物溶解在苯中并用活性炭回流混合物來獲得分析樣品2-氰基嘧啶。mp 39-40°C（升43 mp 40.0-41.5°C）；1H NMR（400 MHz，氯代-d）δ8.86（d，J=5.0 Hz，2H），7.56（t，J=5.0Hz，1H）；13C NMR（101 MHz，氯代-d）δ158.2、145.4、123.8、115.7。

參考文獻

[1]蔡偉兵,陳玉彬.2-氰基嘧啶的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2006(02):110-111+64.

[2]Ungashe, Solomon; et al. Preparation of aryl sulfonamides as antagonists of CCR9 receptor. United States, US7420055 B2 2008-09-02.