背景及概述

4-羥基吡啶（4-Hydroxypyridine）是一種化學品，又名γ-吡啶酮，為淡棕色至類白色粉末，溶于水、乙醇、氯仿和四氯化碳，微溶于苯和醚，有刺激性氣味。常以無水或一分子水合物的形式存在，是重要的醫(yī)藥化工中間體。

應(yīng)用

4-羥基吡啶是一種用途廣泛的醫(yī)藥及有機合成中間體。它是合成吡啶磺酰胺類利尿藥的重要原料，也是合成高效酰化催化劑DMAP的重要中間體。目前它作為托洛塞米——一種治療心血管疾病的藥物合成中間體，在國內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域備受關(guān)注。經(jīng)20多年臨床應(yīng)用證實，托拉塞米適應(yīng)癥廣，利尿作用迅速強大且持久，不良反應(yīng)發(fā)生率低，更符合藥物經(jīng)濟學要求，是臨床上值得推廣的一類高效利尿劑。但到目前為止，關(guān)于4-羥基吡啶合成方面的相關(guān)資料仍然比較少。

制備

一些相關(guān)的合成方法可以分為兩類：一類是以吡啶為原料，先合成雙吡啶鹽酸鹽，然后進一步轉(zhuǎn)化為4-羥基吡啶，所涉及到的合成過程往往操作復雜，持續(xù)周期長，而且文獻報道的收率較低，總的收率只有50％[1]；另外一類是以4-氯吡啶為原料，在堿性條件下轉(zhuǎn)化，再經(jīng)過酸化后得到4-羥基吡啶，但是4-氯吡啶是從4-氨基吡啶經(jīng)過重氮化，再在濃鹽酸中分解得到，顯而易見，重氮鹽在分解時，由于水的存在不可避免地有羥基取代物生成，所以會嚴重影響4-羥基吡啶的收率。

本文以4-氨基吡啶為原料，在適量的35％(質(zhì)量分數(shù))濃硫酸的溶液中，通過滴加亞硝酸正丁酯，在20～40℃左右進行重氮化反應(yīng)，重氮液在氫氧化鋇溶液中水解、中和后生成4-羥基吡啶，采用活性炭提純及負壓蒸餾，得到含量為99％的4-羥基吡啶。產(chǎn)物收率可達92％以上。4-羥基吡啶的合成反應(yīng)式如下圖所示：

圖1 4-羥基吡啶的合成反應(yīng)式

實驗操作：

亞硝酸正丁酯的制備

在500mL的三口瓶中，加入140mL水，在磁力攪拌下加入73.2g的99％的亞硝酸鈉，74.8g的99％的正丁醇，在0～10℃下滴加37％的鹽酸，滴加時間控制在60分鐘，然后保溫180分鐘，將反應(yīng)液進行分離得到94％(質(zhì)量分數(shù))的亞硝酸正丁酯。

重氮液制備

在1000mL三口瓶中，加入400mL水，慢慢加入98％濃硫酸140mL，在20～40℃下加入95g的99％4-氨基吡啶，在0～20℃下慢慢加入150.8g亞硝酸正丁酯，滴加時間控制在120分鐘左右，嚴格控制滴加溫度，中間取樣中控，直到反應(yīng)完成。

粗4～羥基吡啶制備

將制得的重氮液轉(zhuǎn)移到1L的三口瓶中，加入2000mL水進行稀釋，加入氫氧化鋇溶液進行中和，反應(yīng)溫度控制在30～60℃，直到溶液pH值為7.5～8停止加氫氧化鋇，然后加入二氧化碳與多余的氫氧化鋇反應(yīng)，直到溶液pH值為6，過濾洗滌得到粗4-羥基吡啶溶液。

高純度4-羥基吡啶制備

將4-羥基吡啶溶液加入到2L三口瓶中.加入活性炭及99.5％甲醇進行提純，通過多次負壓蒸餾得到高純度4-羥基吡啶88.39g，產(chǎn)物收率為92.1％。

產(chǎn)物分析

實驗最終得到的4-羥基吡啶為淡黃色粉末晶體，其熔點為148～150℃(文獻[1]值為149-150 ℃)，采用Agilent(安捷倫)．US．氣相色譜6890測得4-羥基吡啶的含量為99.2％。

結(jié)論

采用-氨基吡啶重氮化、水解以及中和方法生成4-羥基吡啶，得到的4-羥基吡啶收率可達92％左右，產(chǎn)品的含量在99％以上，本工藝路線的研究、不僅可以提高4-羥基吡啶合成過程中的總收率，而且可以縮短總的反應(yīng)時間，操作簡單、三廢少，更為經(jīng)濟合理，是一種合成4-羥基吡啶的理想路徑。

參考文獻

[1] Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), vol. 240, p. 358