背景及概述
特索芬辛是一種5?羥色胺－去甲腎上腺素－多巴胺再攝取抑制劑，原先開發(fā)用于治療帕金森病和阿爾茨海默病。此外，特索芬辛是一種三重單胺類再攝取抑制劑，能有效抑制神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的突觸間隙中的再攝取過程，具有潛在的抗肥胖作用，可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的減肥藥。
制備
特索芬辛目前主要的合成方法如下：先用托品酮甲酯化，然后通過還原劑還原成醇中間體，再通過脫水劑制得烯中間體，然后烯通過格式反應(yīng)制得中間體酯化合物，再然后通過紅鋁還原酯到醇中間體，最后通過醇中間體乙醚化得到最終產(chǎn)物粗品，所得產(chǎn)物最后通過柱層析提純。以上路線，反應(yīng)步驟長，高危反應(yīng)步驟多，反應(yīng)條件苛刻，其中還用到稀有高貴試劑，整體收率較低，合成成本相當(dāng)高，以至不能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
本文以3，4?二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯為原料制備特索芬辛，原料便宜易得，且整個合成過程中未使用危險反應(yīng)、反應(yīng)條件可控、沒有苛刻的極低溫反應(yīng)條件的步驟、產(chǎn)率在可接收范圍內(nèi)。
實驗操作：
步驟一
將3,4?二氯苯甲醛(35g，0.2mol)溶于95％乙醇(100ml)中，降溫至20℃，加入乙酰乙酸乙酯(52g，0.4mol)，隨后加入哌啶(5ml)保溫20℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束，過濾反應(yīng)，得粗品，再用2V95％乙醇結(jié)晶，得白色固體中間體1(66.7g)，收率80％。
步驟二
將2,5?二甲氧基四氫呋喃(21.2g，0.16mol)，溶于水(100ml)中，加入濃鹽酸(8ml)升溫至60℃反應(yīng)1小時，后降溫至0℃待用。將乙酸鈉(39.4g，0.48mol)溶于水(150ml)中，降溫至0℃，加入中間體1(66.7g，0.16mol)和甲胺鹽酸鹽(10.8g，0.16mol)，同時加入上述所得溶液，加畢，之后用50％氫氧化鈉調(diào)PH＝8，控溫0℃，保溫0℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完成后，加入二氯甲烷(200ml)，分層，水相再用二氯甲烷(150ml)萃取一次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得中間體2粗品(50g)，收率75％，中間體2為淡黃色液體，直接用于下一步反應(yīng)。
步驟三
將中間體2(50g，0.12mol)溶于磷酸氫鈉(250ml)，25℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完成后，加入二氯甲烷(200ml)，分層，水相再用二氯甲烷(150ml)萃取一次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得中間體3粗品(28g)，收率68％，中間體3為淡黃色液體，直接用于下一步反應(yīng)。
步驟四
在氮氣保護(hù)下，將中間體3(28g，0.08mol)溶于無水甲苯(250ml)中，滴加紅鋁的甲苯溶液50％(70g,0.16mmol)，控溫至50℃以下，滴加畢自然降溫至20℃，再滴加20％氫氧化鈉(200ml)萃滅反應(yīng)，控溫30℃以下，滴加畢，分出有機(jī)相，水相再用甲苯萃一次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得油狀物加甲基叔丁基醚析出固體，降溫至0℃，過濾，固體用少量冰甲基叔丁基醚淋洗，烘干得中間體4(12g)，收率49％，中間體4為白色晶體。
步驟五
將中間體4(12g，0.04mol)溶于無水四氫呋喃中，氮氣保護(hù)下，控溫50℃以下，分5?6批加入氫化鈉(2.4g，0.06mol)，加完之后，繼續(xù)滴加碘乙烷(6.9g，0.044mol)，滴加畢，自然降溫反應(yīng)1小時，反應(yīng)完成，滴加飽和氯化銨水溶液萃滅反應(yīng)，后加乙酸乙酯(120ml)分層，分出有機(jī)相，水相再用EA萃一次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干固體加乙酸乙酯(20ml)打漿，過濾，烘干得白色晶體(10.3g)，收率為78％白色晶體為特索芬辛。
結(jié)構(gòu)確證：
LC?MS(ESI):(M+H + )＝328.2
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8Hz,1H),7.22(d,J＝2Hz,1H),6.98(dd,J＝10Hz,1H) ,3.39?3.30(m,2H) ,3.25?3.16(m,3H) ,3.11?3.08(m,2H),2.49?2.32(m,2H) ,2.26?2.20(m,4H),2.11?2.03(m,1H),1.65?1.59(m,1H),1.53?1.40(m,2H),1.17?1.08(m,4H).
圖1 特索芬辛結(jié)構(gòu)確證圖譜
參考文獻(xiàn)
[1] CN 115572289 A