簡介

2，4-二氯-5-氟嘧啶是5-氟胞嘧啶藥的中間體，而5-氟胞嘧啶是一種有抗真菌作用的藥物。5-氟胞嘧啶低濃度時(shí)有抑菌 作用，高濃度時(shí)有殺菌作用。同時(shí)5-氟胞嘧啶是恩曲他濱和卡培他濱藥的重要中間體。恩曲他濱在是治療HIV的一種 藥物，卡培他濱是抗腫瘤藥。其2，4-二氯-5-氟嘧啶的市場前景廣闊[1]。

合成

圖1 2，4-二氯-5-氟嘧啶的合成路線

方法一：將攪拌的5-氟尿嘧啶（111.5 g）和三氯氧化磷（394.6 g）的混合物加熱至95°C。在1小時(shí)內(nèi)向混合物中加入N，N-二甲基苯胺（207g），在此期間注意到放熱。將混合物保持在95°C下15小時(shí)。將混合物冷卻至室溫。在10°C下，將混合物小心地驟冷至3 N鹽酸水溶液（450 mL）中4小時(shí)。在操作過程中，將溫度保持在30°C以下。用二氯甲烷（2 x 390 mL）提取混合物。用水（280毫升）洗滌合并的提取物，直到水性洗滌達(dá)到pH 7。在減壓下濃縮合并的提取物。將殘留物溶于二甲氧基乙烷（190 mL）中。通過GLC分析產(chǎn)品。使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑，通過硅膠色譜法純化樣品。將庚烷中的產(chǎn)物結(jié)晶得到2，4-二氯-5-氟嘧啶。合成路線如圖1所示。

方法二：向1L聚四氟乙烯襯里的不銹鋼反應(yīng)器中加入161 mL吡啶（2.0 mol）和224 g 2，4-二羥基嘧啶（1.5 mol）。在攪拌下向反應(yīng)混合物中加入360mL的POCl3（4.0mol）。密封反應(yīng)器。加熱反應(yīng)混合物，使其在180°C下保持2小時(shí)。將內(nèi)部壓力升至0.12兆帕，然后降至0.02兆帕。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。在攪拌下，將反應(yīng)混合物倒入600 mL冷水（0-5°C）中。將所得油提取到1L乙酸乙酯中。用飽和NaCl水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并用Na2SO4干燥。在減壓下濃縮有機(jī)相。在真空（8588 C/10 mmHg）下蒸餾得到的油。去除萃取溶劑得到2，4-二氯-5-氟嘧啶。合成路線如圖1所示。

參考文獻(xiàn)

[1]高飛飛, 2,4-二氯-5-氟嘧啶合成新技術(shù). 浙江省,浙江先鋒科技股份有限公司,2017-09-24.

[2] Butters, Mike; et al. Process Development of Voriconazole: A Novel Broad-Spectrum Triazole Antifungal Agent. Organic Process Research & Development (2001), 5(1), 28-36.