背景及概述[1][2]
尼扎替丁(niza tidine) 是繼第1 代西咪替丁、第2 代雷尼替丁之后由美國禮來公司推出的第3 代強(qiáng)效H2 受體拮抗劑，可作用于胃黏膜壁細(xì)胞上的H2 受體，競爭性地抑制組胺與H2 受體的結(jié)合，從而抑制胃酸分泌。臨床主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及胃食管反流性疾病等的治療，其療效良好，不良反應(yīng)少。
結(jié)構(gòu)
用途[3]
為組胺H2 受體阻滯劑。作用與西咪替丁相似，但其抑制胃酸、胃蛋白酶分泌的作用比西咪替丁強(qiáng)數(shù)倍，細(xì)胞保護(hù)作用則至少比后者大5 倍。幾乎無抗雄性激素作用，大劑量時對α受體有輕微阻斷作用。適用于治療胃、十二指腸潰 瘍、胃—食管返流及預(yù)防十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)。
用法與用量[3]
口服： 胃、 十二指腸潰瘍，睡前單次服 300mg，療程4～8周，也可早晚各服1次，每次150mg； 治療十二指腸潰瘍維持劑量為每晚 150mg。治療胃一食管返流，每次150～300mg，每日2次，療程應(yīng)大于12周。預(yù)防十二指腸潰瘍，臨睡前一次150mg。
注意事項[3]
1. 對本品過敏者禁用，肝 腎功能不良者、孕婦、哺乳期婦 女及兒童慎用。
2. 使用本品可掩蓋胃癌癥 狀，并可使尿膽素原測定呈假陽 性。
處理原則[4]
1. 用藥過程出現(xiàn)皮疹、瘙癢感時應(yīng)立即停藥。
2. 肝腎功能損害應(yīng)積極采取保護(hù)肝腎功能治療。
3. 嚴(yán)重心律失常時，可根據(jù)心律失常的類型應(yīng)用抗心律失常藥物。
4. 有過敏反應(yīng)癥狀，可用抗組胺類藥物或糖皮質(zhì)激素。
藥物相互作用[4]
本品與茶堿，利眠寧、氯羥去甲安定、利多卡因、苯妥英和華法令無藥物間相互作用。由于本品不抑制細(xì)胞色素P-450藥物代謝酶系統(tǒng)，故不會發(fā)生肝藥代謝抑制所產(chǎn)生的藥物相互作用。患者每天服用大劑量阿斯匹林（3900mg），同時口服本品150mg，每日兩次，則出現(xiàn)患者血清水楊酸鹽濃度升高。
制備 [2]
尼扎替丁的制備方法，具有如下工藝流程：
一、2-(二甲胺基甲基)4-羧甲基噻唑的制備
A法：將二甲胺基硫代乙酰胺鹽酸鹽54g與32g碳酸氫鈉投入200ml甲苯中，于室溫攪拌兩小時，過濾除鹽，料液中加52gl，3-二氯丙酮，微加熱攪拌使溶解，將此液放入滴液漏斗中。將100ml甲苯與32g碳酸氫鈉投入反應(yīng)瓶中，升溫到55-60攝氏度，慢慢滴入前游離后的二甲胺基硫代乙酰胺與1，3-二氯丙酮的混合液，約3-4小時滴畢，然后在相同溫度下，保溫攪拌1小時，冷卻過濾除鹽，加入等體積的石油醚，冷卻結(jié)晶，過濾得52g2-(二甲胺基甲基)4-氯甲基噻唑啉，收率90％。將過濾得到的濕品，加入30gKOH與130ml配成的水溶液，室溫攪拌2小時，用 200ml氯仿分三次提取，合并氯仿提取液，用20ml水洗一次，用無水硫酸鈉干燥氯仿液，用氣相色譜測定含量，計算出料的總量，按180∶500的濃鹽酸分三次提取，次用濃鹽酸總量的一半，在冷卻條件下慢慢滴入，后兩次提取時可一次性加入，收率90％。
B法：二甲胺基硫代乙酰胺鹽酸鹽154g，溴代丙酮酸二乙酯195g，NaHCO3100g，乙醇1000ml，將上物混合后加熱4小時，加活性碳5g，脫色30分鐘過濾除鹽，蒸除部分溶劑，冷卻結(jié)晶，得產(chǎn)品，MP151.5-153.5攝氏度，收率85％。將200ml T.H.F投入反應(yīng)瓶，再加KBH4 0.1M，攪拌1小時，慢慢加入AlCl3 0.1M，再攪0.5小時，然后25-30攝氏度之間加入0.1M的羧酸酯，加畢后于25-30攝氏度攪2小時，先升溫蒸出部分T.H.F后，再減壓蒸出T.H.F，然后加水100ml，用氯仿100ml分三次提出，通過板層分析純度，回收氯仿后，真空蒸餾，收集130-140 攝氏度1-2mm/Hg餾份。
二、2，2-(二甲胺基甲基)4-(2-氨乙基硫甲基)噻唑的制法
按2-(二甲胺基甲基)4-羧甲基噻唑∶鹽酸半胱胺∶36％濃鹽酸＝180∶160∶500 投入反應(yīng)瓶，在微回流下反應(yīng)15小時，減壓蒸出部分鹽酸，然后加水100ml，用30％液堿堿化到PH10以上，用氯仿200ml分三次提取，合并氯仿液后，用0.3％ 食鹽水100ml×2，50ml×2提取4次，合并水提液，液相色譜測定含量，計算出總量，水層減壓蒸出到160-170ml時，收率80％。
三、尼扎替丁成品的制取
上水提取液按1∶1.05摩爾加入2-甲硫基2-甲胺基硝基乙烯，于室溫攪20 小時，真空蒸去甲硫醇后加丙酮500ml，加熱溶解，再加活性碳2g，加熱回流30 分鐘，趁熱過濾，濾液用熱丙酮洗滌，濾液冷卻到0攝氏度，加入晶種，再冷卻到-10攝氏度，攪4小時，過濾，濾餅用丙酮洗滌多次，到合格為止。母液回收，母液減壓蒸干，然后加水500ml，用30％液堿使呈強(qiáng)堿性，用氯仿提三次，每次50ml，氯仿層呈糊狀，水層則為清液，合并氯仿層，用蒸餾水20ml 洗一次，減壓回收氯仿后加無水乙醇50ml，活性碳2g，回流30分鐘趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，用丙酮洗滌，合并收率90％，純度99.5％。
主要參考資料
[1] 注射用尼扎替丁的研制
[2] CN02138125.9 尼扎替丁的制備方法
[3] 實用藥物手冊
[4] 實用中毒急救數(shù)字手冊