醋酸卡泊芬凈是一種新型的半合成的棘白菌素類(echinocandins)抗真菌劑。該藥物通過紐莫康定B0的合成衍生化制備，主要用于治療系統(tǒng)性真菌性感染，醋酸卡泊芬凈能阻止真菌細胞壁的必要部分β-(1，3)-D-葡聚糖的生物合成，用于治療用其他方法難以治療的或不能容忍其他治療方法的患者的侵襲性曲霉病，對于念珠菌，曲美菌，組織胞漿菌屬，球孢子菌屬，芽生菌引起的感染特別有效。
制備方法
卡泊芬凈最先為默克公司生產(chǎn)，US5378804對其化合物進行了保護，該藥物由紐莫康定B0經(jīng)過冗長的合成次序制備，整體產(chǎn)率僅為0.7％。前兩個合成步驟為歐洲專利申請EP0535967A2的主題，伯酰胺的還原在兩個步驟實現(xiàn)，即脫水并由三聚氯氰提供一個中間腈，再在氯化鈷存在下用硼氫化鈉還原，縮醛胺側(cè)鏈通過以下方式引入，用2-氨基乙硫醇替代半縮醛胺羥基，氧化成砜，然后用1，2-乙二胺替代。
US5,552,521提出了一種制備卡泊芬凈的方法，其方法是合成的步是直接還原Pneumancandin B0中的酰胺，得到一種伯胺類化合物，但是收率只有47％，Pneumancandin B0中沒有轉(zhuǎn)化的酰胺基高達50％，以后這些沒有反應的Pneumancandin B0只能用一種反相色譜柱除去。否則，未反應的酰胺基會影響卡泊芬凈的純度。因此增加了提純的困難，也增加了合成的成本。
CN107778360B提供了一種醋酸卡泊芬凈的制備方法，所述方法包括步驟：
a)紐莫康定B0(化合物II)與苯硼酸、立體結(jié)構(gòu)選擇劑加入到乙睛中得到懸浮液，再加入三氟甲磺酸后，微波條件下，在-20～20℃反應，HPLC檢測直至完成反應，生成化合物Ⅲ，其中立體結(jié)構(gòu)選擇劑為β-萘硫酚、6-氯-2-萘硫酚或6-羥基-2-萘巰酚；
R為β-萘巰基、6-氯-2-萘巰基或6-羥基-2-萘巰基；
b)化合物Ⅲ與苯硼酸加入到四氫呋喃中，共沸回流，回流液經(jīng)3A分子篩或4A分子篩過濾脫水，加入硅烷化試劑N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)或三甲基氯硅烷后，經(jīng)還原劑還原生成伯胺，酸化處理并經(jīng)液相制備純化得化合物IV；
R為β-萘巰基、6-氯-2-萘巰基或6-羥基-2-萘巰基；
c)化合物IV溶于合適溶劑中，在微波條件下反應與乙二胺反應，R被取代得到化合物卡泊芬凈，然后加醋酸在pH值5.0-5.5和恒定的溫度小于20℃直至反應完全，經(jīng)液相制備得醋酸卡泊芬凈。
根據(jù)步驟a)所述的制備化合物Ⅲ的方法，優(yōu)先選用立體結(jié)構(gòu)選擇劑為β-萘硫酚，化合物II與苯硼酸加入到乙睛中，再加入立體結(jié)構(gòu)選擇劑，溫度為室溫條件，再保持一段時間，再冷卻到0℃以下，加入三氟甲磺酸。微波反應條件，溫度選擇的溫度范圍為10～20℃。
步驟a)所述的制備化合物Ⅲ后處理方法為：HPLC檢測直至完成反應后，將NaAc·3H2O用乙腈水溶液(乙腈:水＝4:1(V/V))溶解后，在-15～0℃下滴入反應液中，攪拌反應1h后，抽濾分離產(chǎn)物，洗滌后得到干燥得到化合物Ⅲ。
根據(jù)步驟b)的反應中要求的分子篩，優(yōu)先選用4A分子篩進行脫水。回流液被冷卻至-15～-10℃并保溫反應，再加入硅烷化試劑，然后將混合液攪拌1h，冷卻至-20～10℃。
步驟b)所述的制備化合物Ⅳ的方法中使用硅烷化試劑，優(yōu)選N,O-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSTFA)。冷卻至-20～10℃的混合液中加入還原劑甲硼烷-四氫呋喃絡合物或甲硼烷-二甲硫醚絡合物，保持溶液在-20～10℃下反應2小時，反應通過酸化終止。再經(jīng)中壓液相制備柱分離純化后，真空凍干備用。優(yōu)先選用甲硼烷-四氫呋喃絡合物作為還原劑使用。
根據(jù)步驟c)所述的制備化合物Ⅰ的方法，化合物IV的鹽酸鹽溶于合適溶劑中，溶劑從下述溶劑中選擇；甲醇，乙醇，四氫呋喃，異丙醇，乙腈中選擇。優(yōu)選甲醇或乙醇作為化合物IV和乙二胺的溶劑。
微波條件下反應，溫度控制在0～40℃，我們優(yōu)先選擇溫度范圍為30～40℃。
步驟c)化合物Ⅰ后處理方法為：反應混合液和醋酸的混合液混合，同時加入到裝有冷卻水的接收器中，溫度保持在20℃以下，直至反應完全。產(chǎn)物經(jīng)高壓液相制備柱分離純化后，真空凍干。
本發(fā)明的優(yōu)點有以下幾點：
(1)本發(fā)明選用更好的立體結(jié)構(gòu)選擇劑，使硫醚類中間體化合物Ⅲ的收率和純度有了很大的提高。
(2)硫醚類中間體化合物Ⅲ的純度和收率對最終產(chǎn)物影響十分明顯的。
(3)本發(fā)明中使用微波反應來縮短合成的時間，加速反應速度，提升反應的效果，起到了明顯的作用。
(4)利用本發(fā)明制備醋酸卡泊芬凈，可以減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，相比以前的方法收率和純度更高，反應周期更短。