背景技術

枸櫞酸托法替尼(Tofacitinib citrate)，托法替尼(Tofacitinib)是輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當前多數(shù)其他RA治療藥物不同的是主要作用于細胞外靶點，托法替尼以細胞內信號轉導通路為靶點，作用于細胞因子網(wǎng)絡的核心部分。托法替尼(tofacitinib)對JAK3的抑制強度是對JAK1及JAK2的5～100倍。托法替尼是開發(fā)用于類風濕性關節(jié)炎治療的首創(chuàng)藥物，F(xiàn)DA于2012年11月6日批準了JAK抑制劑tofacitinib用于治療成人活動期及對甲氨蝶呤(MTX)反應不佳的中至重度類風濕關節(jié)炎(RA)患者。

FDA表示，中到重度的類風濕性關節(jié)炎病人，無法從常規(guī)口服治療藥物甲氨蝶呤(methotrexate)中獲益或無法耐受治療時，可使用輝瑞的新藥Xeljanz(托法替尼)。托法替尼可單用，也可與甲氨蝶呤及其他特定的標準治療藥物合用。FDA批準Xeljanz一天兩次、每次5毫克的使用劑量。

制備方法

以下用實施例對本發(fā)明的技術方案進行詳細說明，將有助于對本發(fā)明的技術方案的優(yōu)點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由權利要求來決定。

本發(fā)明實施例中枸櫞酸托法替尼粗品采用專利CN201610240571.1中實施例方法制備。

枸櫞酸托法替尼晶型化合物的制備：

(1)在反應瓶中加入枸櫞酸托法替尼粗品50g和25ml二甲基甲酰胺，加熱升溫至溶解，再加入乙酸乙酯25ml，繼續(xù)加熱至85℃，攪拌30min；

(2)加入活性炭1.5g，繼續(xù)攪拌30分鐘，趁熱過濾；

(3)將上述濾液攪拌滴加0℃二氯甲烷溶液25ml，隨著冷溶劑的滴加溫度不斷降低，滴加完畢，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每15分鐘降1℃)，攪拌速度10轉/分鐘，攪拌析晶5h；

(4)過濾，濾餅于40℃真空干燥5h，得49.7g白色固體，收率99.4％，單雜0.01％，純度99.98％(HPLC檢測)。