背景及概述

甘氨酸甲酯鹽酸鹽是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成多種藥物。

應(yīng)用 ^[1-3]

一、用于制備2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽

2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽作為甘氨酰胺最簡(jiǎn)單的衍生物，在醫(yī)藥、化工領(lǐng)域的應(yīng)用尤為廣泛，如以其為原料合成的甘氨酰胺雜環(huán)衍生物是Lp-PLA2酶抑制劑，可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化 (WO2003/042179)，以其為原料合成的N-烷基氨基乙酰胺類化合物可用作農(nóng)用殺菌劑或殺真菌劑(CN1105356A)等。

CN201110206001.8提供一種制備2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽的方法，該方法所有原料均廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，純度收率均較高，為制備2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽提供了一種適用于規(guī)模化生產(chǎn)的新思路。圖1為本發(fā)明所涉一種制備2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽的方法的化學(xué)反應(yīng)式。

具體制備步驟如下：

(1)氨基保護(hù)：甘氨酸甲酯鹽酸鹽和二碳酸二叔丁酯在堿的催化下在醚類或烴類溶劑中對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)，甘氨酸甲酯鹽酸鹽和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1.0∶1.0～2.0，甘氨酸甲酯鹽酸鹽和堿的摩爾 比為1.0∶1.0～4.0，甘氨酸甲酯鹽酸鹽和醚類或烴類溶劑的用量比為1g/5～15mL，反應(yīng)溫度為0～30℃；反應(yīng)完畢后，濃縮得Boc-甘氨酸甲酯；

(2)氨解：Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺于一定壓力下在醚類溶劑中縮合成酰胺，其中Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺的摩爾比為1.0∶10.0～25.0，Boc-甘氨酸甲酯和醚類溶劑的用量比為1g/5～15mL，反應(yīng)溫度為30～60℃，反應(yīng)壓力為0.1～1.0Mpa；反應(yīng)完畢后，降溫，壓濾，濾液濃縮得N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺；

(3)脫保護(hù)成鹽：N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺在酸性條件下在醚類或酯類溶劑中脫Boc并成鹽，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和酸的摩爾比為1.0∶3.0～5.0，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和醚類或酯類溶劑的用量比為1g/5～15mL，反應(yīng)溫度為30～60℃；反應(yīng)完畢后，降溫，析晶，抽濾得2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽。

二、用于合成西維來司他鈉

西維來司他(Sivelestatsodium，商品名Elaspol)，化學(xué)名為N-[2-[4-(新戊酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸鈉鹽四水合物，由日本小野制藥株式會(huì)社(Ono)開發(fā)，于2002年4月首次在日本上市，目前是世界上個(gè)上市的中性白細(xì)胞彈性蛋白酶選擇性抑制劑。西維來司他鈉臨床上用于治療由系統(tǒng)炎性反應(yīng)綜合癥引起的急性肺損傷，該病也是傳染性非典型肺炎(SARS)最終死亡的主要病因。

CN201410166778.X提出了一種西維來司他鈉的新合成方法，大大縮短了合成工藝路線，易于操作，反應(yīng)條件溫和，提高了工 業(yè)生產(chǎn)安全系數(shù)，適合于工廠大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明提出的一種西維來司他鈉的新合成方法，包括：

S1、將酰氯、非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、酰胺類催化劑依次投入反應(yīng)容器中，在25-30℃下反應(yīng)5-7h，其中酰氯、堿類縛酸劑、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1：1-3：1-2，酰氯與非極性有機(jī)溶劑的摩爾體積比(mol：ml)為1：450-550；將反應(yīng)產(chǎn)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為18-20wt％的鹽酸中，在20-30℃下攪拌反應(yīng)1.8-2.5h，其中酰氯與鹽酸的摩爾體積比為(mol：ml) 為1：270-330；反應(yīng)結(jié)束之后，靜置分去有機(jī)層，水層為N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液，水層用稀堿調(diào)節(jié)pH值直至pH＝7±0.1，濾出淡黃色固體，烘干后用無水乙醇重結(jié)晶，烘干得到類白色固體為N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；

S2、將S1得到的N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非極性有機(jī)溶劑、堿類縛酸劑、酰胺類催化劑依次投入反應(yīng)容器中，升溫回流3-10h，其中N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、堿類縛酸劑的摩爾比為1：1-2：1-3，N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與非極性有機(jī)溶劑的摩爾體積比(mol：ml)為1：270-330，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4-6％的鹽酸中，攪拌反應(yīng)5-60min，其中N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與鹽酸的摩爾體積比(mol：ml)為1：180-220。

反應(yīng)結(jié)束之后，靜置分去有機(jī)層，水層為中間體溶液，在水層中投入氫氧化鈉，升溫至80-90℃攪拌反應(yīng)1.5-3h，N-芐氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸與氫氧化鈉的摩爾比為1：0.5-1.2；將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻并濾出結(jié)晶，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-85％的乙醇水溶液溶解，脫色后得到西維來司他鈉；

三、用于合成厄貝沙坦

厄貝沙坦是長(zhǎng)效血管緊張素II受體拮抗劑，半衰期為11～15h，1997年首次在英國(guó) 上市，用于治療高血壓，商品名Aprovel，隨后相繼在德國(guó)、法國(guó)、美國(guó)、意大利等國(guó)上市，在我國(guó)進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)藥均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反應(yīng)少，無首過性和姿勢(shì)性低 血壓效應(yīng)，停藥后無反跳現(xiàn)象。CN201810136037.5提供了一種厄貝沙坦的新的合成方法，該合 成方法以甘氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料，避免了劇毒物質(zhì)氰化納的使用和中間異構(gòu)體的生 成。

本發(fā)明提供了一種厄貝沙坦的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

(1)將甘氨酸甲酯鹽酸鹽懸浮在二氯甲烷溶劑中，加入縛酸劑，然后滴加正戊酰 氯，攪拌反應(yīng)，得到N-正戊酰甘氨酸甲酯；

(2)N-正戊酰甘氨酸甲酯溶于甲醇中，加入4'-氨甲基-2-氰基聯(lián)苯和堿性催化劑， 回流反應(yīng)，得到N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲基)氨基)-2-氧乙基)戊酰胺；

(3)N-(2-(((2'-氰基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-甲基)-氨基)-2-氧乙基)戊酰胺溶于甲苯溶劑中，加入酸性催化劑，回流反應(yīng)，得到4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氫-1H-咪唑-1- 基)-甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-氰基；

(4)4'-((2-丁基-5-酮-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基)-甲基)-[1,1'聯(lián)苯]-2-氰基溶于二甲基亞砜與四氫呋喃的混合溶液中，加入1,4-二鹵丁烷和堿催化劑，反應(yīng)得到2-丁基- 3-[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮；

(5)2-丁基-3-[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮、疊氮化鈉、三丁基氯化錫在二甲苯溶劑中，反應(yīng)得到厄貝沙坦。

本發(fā)明的有益效果為：

(1)本發(fā)明厄貝沙坦的合成方法首次以甘氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料，避免了劇毒化合物氰化鈉或者氰化鉀的使用，及異構(gòu)體-丁基-3-[(2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1,3- 二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-8-酮的生成；原料價(jià)格便宜，容易獲得，后處理簡(jiǎn)單。

(2)本發(fā)明合成方法只需五步，且反應(yīng)條件溫和，收率高，生產(chǎn)更安全，對(duì)環(huán)境無污染，適宜工業(yè)化應(yīng)用。

主要參考資料

[1] CN201110206001.8 一種制備2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽的方法

[2] CN201410166778.X 一種西維來司他鈉的新合成方法

[3] CN201810136037.5 一種厄貝沙坦的合成方法