背景及概述

地諾孕素(dienogest)，化學(xué)名17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮，是一種混合型孕激素，它具有19-去甲睪丸酮衍生物和孕酮衍生物的雙重性質(zhì)，其內(nèi)分泌藥理學(xué)非常理想，僅與孕激素受體結(jié)合，無雌激素、抗雌激素和雄激素活性，經(jīng)動物和臨床實(shí)驗(yàn)證明，是一種很好的口服避孕、抗早孕以及治療子宮內(nèi)膜異位癥治療藥物。其與炔雌醇的復(fù)方片劑，商品名為Valette，于1995年在德國首先上市，現(xiàn)已成為德國最暢銷的口服避孕藥。與戊酸雌二醇的復(fù)方片劑，商品名為Climodien，對治療女性更年期綜合征有很好的療效，于2002年在歐盟廣泛上市。

合成

目前文獻(xiàn)報道的地諾孕素的合成主要有以下幾條路線:路線一是以雌酚酮-3-甲醚為原料，經(jīng)Birch還原、環(huán)氧化、氰化開環(huán)、水解、溴化與脫溴得到產(chǎn)品地諾孕素，此條路線收率較低，且起始原料不易購得[1];路線二是以5(10)-雌甾烯-3，17-二酮為起始原料，經(jīng)溴化脫溴、3位酮基保護(hù)、17位環(huán)氧化、氰化開環(huán)、水解脫保護(hù)制得地諾孕素，該路線引入環(huán)氧環(huán)的時候收率較低，可能與3位保護(hù)基不能耐受強(qiáng)堿有關(guān)系;路線三是以丙二醇為保護(hù)基，以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(1)為原料，在脫水劑原酸酯存在的情況下選擇性的保護(hù)3位羰基，此路線需要事先制備脫水劑，制備過程中需要多次蒸餾，時間較長且現(xiàn)做現(xiàn)用，不易保存。

作者選用雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(1)為起始原料，以2，2-二甲基-1，3-丙二醇為保護(hù)基選擇性保護(hù)3位羰基，不需要事先制備脫水劑，縮短了反應(yīng)時間，并且在17位環(huán)氧化時可以耐受強(qiáng)堿，再經(jīng)過環(huán)氧化、氰化開環(huán)以及脫保護(hù)制得地諾孕素(5)，合成路線見圖1。

圖1地諾孕素的合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作：

雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)縮酮(2)的合成

將2，2-二甲基-1，3-丙二醇83.2g(0.799mol)投入1L三頸瓶中，加入異丙醇400mL，攪拌至溶解后，加入乙酰氯40mL，升溫至35～40℃攪拌10min，降溫至－40℃，將雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮32g(0.118mol)溶于200mL四氫呋喃中，約1h內(nèi)滴加至三頸瓶中。保持溫度攪拌2h，滴加三乙胺至反應(yīng)液pH為堿性。抽濾，濾餅用少量四氫呋喃洗滌，合并濾液，減壓濃縮得棕紅色油狀物，加入乙酸乙酯300mL，有機(jī)層分別用水300mL、飽和食鹽水300mL洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾。用乙酸乙酯-石油醚體積比1∶50和1∶20柱色譜純化，得白色固體27.6g，收率65.3%，mp135～137℃(文獻(xiàn)mp139.0～140.0℃)。

17β-螺旋-1'，2'-環(huán)氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)縮酮(3)的合成

將雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)縮酮25.0g(70mmol)投入500mL圓底燒瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺200mL，室溫下攪拌至溶解，加入三甲基碘化硫35.7g(0.175mol)，攪拌10min后，加入叔丁醇鉀27.1g(0.241mol)，繼續(xù)攪拌2h。抽濾，濾液緩慢倒入攪拌著的1L水中，析出大量白色固體。抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，得白色固體25.1g，收率96.9%，mp118.0～119.0℃。IR(σ，cm－1):3442(νOH)，3032～2800(νCH)，1640(νCC)，1470～1436(δCH2)，1395～1323(δCH3)，1197、1112(νC—O)，1151、1139(νC—O—C)。

17α-氰甲基-17β-羥基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)縮酮(4)的合成

將17β-螺旋-1'，2'-環(huán)氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)縮酮25.0g(67mmol)投入1L茄形瓶中，加入乙醇350mL，配成混懸液，將氰化鈉23.4g(0.478mol)溶于50mL水中，加入到反應(yīng)瓶中。升溫至50℃攪拌4h。向反應(yīng)液中加入400mL水，放至室溫，抽濾，濾餅用大量水洗，干燥得白色固體24.7g，收率92.3%，mp200.0～201.0℃分解。IR(σ，cm－1):3450.5(νOH)、3000～2800(νC—H)、2256.3(νCN)、1613.9(νC=C)、1470～1445(δCH2)、1394～1307(δCH3)、1102(νC—O)、1137(νC—O—C)。

17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素，5)的合成

將17α-氰甲基-17β-羥基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撐)縮酮20g(50mmol)投入500mL茄形瓶中，加入醋酸100mL。攪拌均勻后加入高氯酸8.0mL。攪拌20min，將反應(yīng)液倒入600mL水中，析出淡綠色固體，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得淺黃白色結(jié)晶11.6g，收率74.4%，mp215.0～216.0℃。ESI-MS(m/z):333.9［M+Na］+。IR(σ，cm－1):3358(νOH)、3000～2800(νC—H)、2239(νCN)、1631(νCO)、1586(νCC)、1475～1400(δCH2)、1388～1300(δCH3)、1072(νC—O)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ:5.70(1H，s)、2.85～2.90(2H，m)、2.42～2.63(8H，m)、2.11～2.19(3H，m)、1.92～1.95(2H，m)、1.72～1.79(2H，m)、1.46～1.50(1H，m)、1.24～1.30(3H，m)、1.08(3H，m)。13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ:37.3(C-1)、25.8(C-2)、199.6(C-3)、122.6(C-4)、156.7(C-5)、30.7(C-6)、37.0(C-7)、40.0(C-8)、144.5(C-9)、126.2(C-10)、25.4(C-11)、31.7(C-12)、46.2(C-13)、51.1(C-14)、27.3(C-15)、23.5(C-16)、81.6(C-17)、13.5(C-18)、28.2(C-19)、118.4(C-20)。上述1H-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[1]對照一致。

討論與結(jié)論

對于中間體2的合成，文獻(xiàn)報道，雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮投料量為0.8g的時候，后處理需要將反應(yīng)液稀釋至400mL的飽和碳酸鈉溶液中，再抽濾，重結(jié)晶，收率為80%。但重復(fù)其實(shí)驗(yàn)操作時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)投料量為10g左右時，在用飽和碳酸鈉溶液進(jìn)行稀釋的過程中，產(chǎn)生大量膠狀物質(zhì)，無法抽濾，萃取之后進(jìn)行柱色譜純化，收率為60%，且產(chǎn)生了大量的廢水。作者對其進(jìn)行改進(jìn)，在反應(yīng)結(jié)束后保持－40℃首先以三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至堿性，再進(jìn)行抽濾、濃縮、萃取等，有效解決廢水問題。同時，選用2，2-二甲基-1，3-丙二醇作為3位羰基保護(hù)基，可以耐受強(qiáng)堿，有效提高17位環(huán)氧化(中間體3)的收率。新的工藝改進(jìn)了合成方法，優(yōu)化了合成操作，降低生產(chǎn)成本，適合于大量生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 程起陸，李順安，邵黎明，等． 17α-氰甲基-17β-羥基-雌甾二烯-3-酮及其 4，9(10)，11(12)-三烯衍生物的合成［J］． 醫(yī)藥工業(yè)，1985，16(9):399 －402．