鹽酸格拉司瓊(Granisetron)的化學(xué)名為1-甲基-N-(內(nèi)向-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽。格拉司瓊及其鹽是一種5-HT3受體拮抗劑，直接作用于中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，抑制惡心和嘔吐的發(fā)生，對因放療、化療及手術(shù)引起的惡心和嘔吐具有良好的預(yù)防和治療作用。它由Smith-KlineBeecham公司研制，于1991年在南非上市。格拉司瓊與其它5-HT3受體拮抗體(如昂丹司瓊)相比，具有受體選擇性更高、止吐作用更強(qiáng)、劑量更少、療效持久的優(yōu)點(diǎn)，臨床總有效率達(dá)96％。

鹽酸格拉司瓊的合成方法

鹽酸格拉司瓊的合成方法的報(bào)道有：JournalofMedicinalChemistry，33(7)，1924-9；1990、WO95/23799、WO97/30049、AT406770、WO2003/080606、WO2007/054764。一般地，先用靛紅作原料通過開環(huán)、重氮化、氫化、甲基化制得1-甲基吲唑-3-羧酸，以檸檬酸作原料，經(jīng)過氧化、曼尼奇反應(yīng)、氫化得到3α-高托品烷胺；再用高托品烷胺與氯化后的1-甲基吲唑-3-羧酸反應(yīng)制得格拉司瓊。格拉司瓊與鹽酸反應(yīng)得到格拉司瓊鹽酸鹽。實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，高托品烷胺化學(xué)性質(zhì)活潑，久置后易因光照變黃，且易與空氣中的二氧化碳和水反應(yīng)成碳酸鹽，影響下一步反應(yīng)的進(jìn)行，且高托品烷胺為液體，因此，不便于儲存及運(yùn)輸^[1]。

目前有研究提出一種新的合成方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，用高托品烷胺鹽代替高托品烷胺，排除了高托品烷胺久置后產(chǎn)生的雜質(zhì)對反應(yīng)的影響，由于高托品烷胺鹽化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且為固體，便于儲存和運(yùn)輸，適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成步驟包括先將1-甲基吲唑-3-羧酸加入非質(zhì)子溶劑中，降溫并在攪拌下滴加?；瘎尤氪呋康腘，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)3～5小時(shí)得到1-甲基吲唑-3-甲酰氯；蒸干后溶于非質(zhì)子溶劑中，加入縛酸劑和高托品烷胺鹽酸鹽，與酰氯化后產(chǎn)物反應(yīng)2～28小時(shí)，經(jīng)過后處理得到鹽酸格拉司瓊粗品，再經(jīng)過重結(jié)晶得到鹽酸格拉司瓊精制品。

實(shí)驗(yàn)室合成過程如下：將3000ml二氯甲烷、71.1g1-甲基吲唑-3-羧酸、34.6ml草酰氯加入5000ml三口瓶中，攪拌。滴加入7.1mlN，N-二甲基甲酰胺，攪拌反應(yīng)4小時(shí)。蒸掉二氯甲烷，重新加入3000ml二氯甲烷溶解，加入130g高托品烷胺鹽酸鹽、180ml三乙胺，攪拌至次日。溶液為黃色透明。停止攪拌，用飽和碳酸氫鈉液洗滌三次。加入無水碳酸鉀，攪拌干燥。過濾，常壓回收二氯甲烷后，減壓蒸盡溶劑，加入1000ml無水乙醇，用氯化氫的乙醇溶液調(diào)PH值至2～3。加入晶種結(jié)晶。過濾，得粗品。用水和乙醇重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物110.7克。收率：87.7％。熔點(diǎn)：290.2～291.1℃。

參考文獻(xiàn)

CN101475569B 用高托品烷胺鹽制備鹽酸格拉司瓊的方法