【背景及概述】[1][2]
格拉司瓊是一種強(qiáng)效高選擇性外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑。它是繼昂丹司瓊之后上市的第二代5-HT3受體拮抗劑。由美國公司于八十年代中期開發(fā)，然后由合并后的公司首次將3mg的注射劑在南非上市。目前，鹽酸格拉司瓊的注射劑以及口服片劑均已在美、英、法、日、德、意大利等十幾國家和地區(qū)上市應(yīng)用。
鹽酸格拉司瓊對因放療、化療及手術(shù)引起的惡心和嘔吐具有良好的預(yù)防和治療作用。鹽酸格拉司瓊控制惡心和嘔吐的機(jī)理是高度選擇地阻礙腹部迷走神經(jīng)末神經(jīng)元，以及第四腦室化學(xué)催吐感受區(qū)和腸粘膜腸嗜鉻細(xì)胞上的一。受體。抑制化療和放療引起的惡心和嘔吐。鹽酸格拉司瓊選擇性高，無錐體外系反應(yīng)、過度鎮(zhèn)靜等副作用。常見的副作用為頭痛、倦怠、發(fā)熱、便秘，偶有短暫性無癥狀肝轉(zhuǎn)氨酶增。上述反應(yīng)輕微，無須特殊處理。體外研究表明，格拉司瓊與調(diào)節(jié)嘔吐組織上的5-HT3受體結(jié)合位點有高親和力和高選擇性。用多種配體在小鼠腦內(nèi)進(jìn)行結(jié)合研究，以測定格拉司瓊對眾多放射性標(biāo)記受體的親合力，與別的受體相比，格拉司瓊對5-HT3受體具有4000到40000倍親和力。
目前，本品在美國已用于治療由化療及放療引起的嘔吐，在英國還用于治療手術(shù)麻醉后的惡心及嘔吐。目前上市的5-HT3受體拮抗劑均有類似的止吐作用和良好的安全性，臨床療效間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。對1085例原發(fā)性腫瘤化療患者進(jìn)行的大規(guī)模回顧研究，口服格拉司瓊和靜脈給予恩丹西酮的療效相同，花費少的格拉司瓊同樣能達(dá)到預(yù)防惡心、嘔吐的作用，而格拉司瓊比恩丹西酮的副作用更少。在188例首次化療患者隨機(jī)、交叉、多中心試驗中比較了口服格拉司瓊和恩丹西酮的療效，并對嘔吐、惡心進(jìn)行觀察，在同期化療中格拉司瓊和恩丹西酮對中度致吐的化療均有較好抗嘔吐作用對控制惡心的療效，第1天格拉司瓊的完全控制率明顯優(yōu)于思丹西酮，顯示格拉司瓊阻止惡心更為有效。綜上所述，格拉司瓊作為新型的強(qiáng)效止吐藥，比常規(guī)的止吐藥效果好，尤其是與地塞米松、甲氧氯普胺等聯(lián)用時，止吐效果更佳。另外，格拉司瓊具有用藥方便、止吐效能維持時間較長耐受性好等優(yōu)點，臨床應(yīng)用具有廣闊前景。
【適應(yīng)癥】[3]
鹽酸格拉司瓊臨床用于預(yù)防和治療因化療或放療引起的惡心和嘔吐。
【規(guī)格】[3]
注射劑：3mg。
【用法用量】[3]
靜脈輸注：將本品3mg稀釋于20～50ml生理鹽水或5%葡萄糖注射液中，輸注時間需超過5分鐘，并于化療前完成。單一劑量3mg可維持防止嘔吐及惡心超過24小時，24小時內(nèi)劑量不超過9mg，每療程最多可連續(xù)使用5天。
【藥理作用】 [4]
鹽酸格拉司瓊為高選擇性的5-羥色胺受體(5-HT3受體)拮抗劑，與5-HT3受體的親和力比其他受體高13000倍，對因放療、化療及手術(shù)引起的惡心和嘔吐具有良好的預(yù)防和治療作用。放療、化療及外科手術(shù)等因素可引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，5-HT可激活中樞或迷走神經(jīng)的5-HT3受體而引起嘔吐反射。本品控制惡心和嘔吐的機(jī)理，是通過拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。本品選擇性高，無錐體外系反應(yīng)、過度鎮(zhèn)靜等副作用。
【藥代動力學(xué)】[4]
健康受試者靜注本品20或40μg/kg后，平均血漿峰濃度分別為13.7和42.8μg/L，血漿清除半衰期約3.1～5.9小時。本品在體內(nèi)分布廣泛，血清蛋白結(jié)合率約為65%，大部分迅速代謝，主要代謝途徑為N-去烷基化及芳香環(huán)氧化后，再共軛形成結(jié)合產(chǎn)物，本品通過糞便和尿液排泄。
【藥物相互作用】[4]
1. 格拉司瓊是通過肝細(xì)胞色素P-450藥物代謝酶進(jìn)行代謝，誘導(dǎo)或抑制此酶可以改變清除率和格拉司瓊的半衰期。
2. 格拉司瓊本身不會誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P-450藥物代謝酶系統(tǒng)，可以和苯二氮卓類、神經(jīng)安定類和抗?jié)冾愃幝?lián)合使用。
【不良反應(yīng)】[3]
最常見的不良反應(yīng)為頭痛和便秘?；颊呷粲衼喖毙阅c梗阻時應(yīng)慎用，因本品可減低大腸蠕動。
【注意事項】[4]
1. 由于本品可減慢消化道運動，故消化道運動障礙患者使用本品時應(yīng)嚴(yán)密觀察。
2.本品不應(yīng)與其他藥物混合使用。
3. 對本品或有關(guān)化合物過敏者禁用。
4.胃腸道梗阻者禁用。
【制備】[2]
1-甲基吲唑-3-羧酸于氯化亞砜中制成酰氯氯的甲苯溶液，滴加至含有三乙胺的endo-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1〕壬-3-胺中反應(yīng)，成鹽酸鹽后得鹽酸格拉司瓊， 收率為92 %：
【主要參考資料】
[1] 董艷麗. 鹽酸格拉司瓊的藥物動力學(xué)及組織分布研究[D]. 沈陽藥科大學(xué), 2009.
[2] 唐家鄧, 岑均達(dá). 鹽酸格拉司瓊的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009, 40(1): 12-13.
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考
[4] 注射用鹽酸格拉司瓊說明書