5-氮雜胞嘧啶，英文名為5-Azacytosine，常溫常壓下為白色或者灰白色固體。5-氮雜胞嘧啶屬于嘧啶雜環(huán)類衍生物，可用作有機(jī)合成和醫(yī)藥化學(xué)中間體，可用于抗腫瘤藥物分子以及染料分子的合成。5-氮雜胞嘧啶是藥物分子5-氮雜胞苷的關(guān)鍵合成中間體。

醫(yī)藥用途

5-氮雜胞嘧啶是藥物分子5-氮雜胞苷的關(guān)鍵合成中間體，5-氮胞苷是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其可以與細(xì)胞DNMT1結(jié)合形成共價加合物，消耗酶活性然后誘導(dǎo)沉默基因的去甲基化和活化，主要適應(yīng)癥是對常規(guī)治療無效的急性髓性白血病。亦用于乳腺癌、黑色素瘤、腸癌等。毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。

應(yīng)用轉(zhuǎn)化

圖1 5-氮雜胞嘧啶的應(yīng)用轉(zhuǎn)化

在室溫下，將1,8-二偶氮雜雙螺環(huán)[5.4.0]十一-7-烯（224μL，1.5mmol），5-氮雜胞嘧啶（1.00mmol）、苯基醚（170mg，1.0mmol）和卡特縮合劑（575mg，1.3mmol）加入到干燥的反應(yīng)燒瓶中，然后將所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在60度下向該反應(yīng)混合物中滴加正丁胺的乙腈溶液（2.0毫摩爾），攪拌所得的反應(yīng)混合物4小時。通過LCMS監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，直到起始物質(zhì)完全消失。將反應(yīng)混合物在真空下除去溶劑，所得的殘余物通過硅膠柱色譜法（正己烷/EtOAc或MeOH/EtOAc溶劑系統(tǒng)為洗脫劑）進(jìn)行分離純化，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[1]

圖2 5-氮雜胞嘧啶的應(yīng)用轉(zhuǎn)化

將5-氮雜胞嘧啶（11.2克；0.1摩爾）、六甲基二硅氮烷（35毫升）和硫酸銨（0.2克）的混合物加熱至回流狀態(tài)（油浴160度），所得的反應(yīng)混合物回流攪拌反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，在真空下蒸發(fā)多余的六甲基二硅氮烷，往得到的殘留物里加入干燥的甲苯(50mL)再進(jìn)行攪拌，反應(yīng)混合物在減壓狀態(tài)下蒸發(fā)溶劑將殘余物制成粉末。最后將殘余物在真空下干燥1小時，得到晶體狀固體產(chǎn)物。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Wan, Zhao-Kui et al Journal of Organic Chemistry, 72(26), 10194-10210; 2007

[2] Bigatti, Ettore et al PCT Int. Appl., 2010017374, 11 Feb 2010