背景及概述[1][2]
腸易激綜合征（IBS）是一種非常普遍的胃腸功能紊亂性疾病，占成年人群的14%- 22%，以腹痛、腹脹、大便習(xí)慣性改變和性狀異常為主要癥狀，是沒(méi)有器質(zhì)性改變的一種慢性腸功能紊亂性疾病。通過(guò)近年來(lái)人們的臨床研究表明，匹維溴銨的治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于同類其他藥物，且安全、副作用少，患者對(duì)該藥有良好的耐受性。
匹維溴銨由法國(guó)蘇威制藥公司開發(fā)，是一種對(duì)胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗藥，用于治療腸易激綜合征、與腸功能紊亂有關(guān)的疼痛、腸蠕動(dòng)異常及不適等疾病。匹維溴銨對(duì)平滑肌的作用機(jī)制和其他鈣拮抗劑一樣，但對(duì)結(jié)腸平滑肌具有高度選擇作用，匹維溴銨通過(guò)阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細(xì)胞，防止肌肉過(guò)度收縮而達(dá)到解痙作用，能消除腸平滑肌的高反應(yīng)性，并增加腸道蠕動(dòng)能力。其化學(xué)名為4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6，6-二甲基雙環(huán)[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物，匹維溴銨具有旋光性，具有臨床治療效果的是其順式異構(gòu)體，而其旋光性主要來(lái)自關(guān)鍵中間體2-[2-(2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷，該化合物不會(huì)引起后續(xù)的副反應(yīng)發(fā)生，使得終產(chǎn)品純度低不易精制。匹維溴銨對(duì)平滑肌的作用機(jī)制和其它鈣拮抗劑一樣，但對(duì)結(jié)腸平滑肌具有高度選擇作用。匹維溴銨通過(guò)阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細(xì)胞，防止肌肉過(guò)度收縮而達(dá)到解痙作用，能消除腸平滑肌的高反應(yīng)性，并增加腸道蠕動(dòng)能力。匹維溴銨對(duì)心血管平滑肌細(xì)胞親和力極低，每天單劑口服1200mg，也不會(huì)引起血壓的變化。匹維溴銨不會(huì)影響食管下部賁門括約肌的壓力，也不引起十二指腸反流，但對(duì)奧迪氏括約肌有松弛作用。體外研究表明，本品對(duì)氯化鋇、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、卡巴膽堿和電刺激引起的平滑肌收縮，有劑量依賴的抑制作用。
作用與用途[3]
本品是對(duì)胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗劑，擁有和其他鈣拮抗劑一樣的對(duì)平滑肌的作用機(jī)制，這些機(jī)制已被用于解釋對(duì)心肌的作用上。然而本品主要對(duì)結(jié)腸平滑肌具有高度選擇作用，通過(guò)阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細(xì)胞內(nèi)，來(lái)防止肌肉過(guò)度收縮而達(dá)到解痙作用，能清除腸平滑肌的高反應(yīng)性，并增加腸道蠕動(dòng)能力。本品對(duì)心血管平滑肌細(xì)胞親和力極低，每天單劑口服1200mg，也不會(huì)引起血壓的變化。本品也不會(huì)影響食管下部賁門括約肌的壓力，不引起十二指腸反流，但對(duì)Oddi括約肌有松弛作用。體外研究表明，本品對(duì)氯化鋇、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、卡巴膽堿和電刺激引起的平滑肌收縮，有劑量依賴的抑制作用。
本品在體內(nèi)的作用方式是通過(guò)鈣通道的激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在胃腸道平滑肌的細(xì)胞膜上有兩種不同種類的鈣通道：①受體管理通道，是由特異性膜結(jié)合受體結(jié)構(gòu)上的變化所激活；②電壓管理通道，其開放和關(guān)閉取決于膜電位。體外研究結(jié)果表明，本品是通過(guò)阻滯電壓依賴性鈣電流而產(chǎn)生抗痙攣?zhàn)饔谩?/p>
適應(yīng)癥[4]
本品主要用于治療與腸易激綜合征有關(guān)的腹痛、排便紊亂、腸道不適，以及與腸道功能性疾患有關(guān)的疼痛和鋇灌腸前準(zhǔn)備等。
用法用量[3]
口服：每次50mg，每日3次，進(jìn)餐時(shí)服用，必要時(shí)，每次劑量可達(dá)100mg，每日可達(dá)300mg。
用于鋇劑灌腸準(zhǔn)備時(shí)，檢查前3天，每次口服100mg，每日2次，在檢查當(dāng)日清晨再口服100mg。用法：在餐間用足量水將整片藥吞下，不要咬碎，不要躺著或在睡前吞服藥片。
藥代動(dòng)力學(xué)[3]
本品是一種高極性的季銨類化合物，口服吸收差，僅不足10%劑量的藥物進(jìn)入血液，并幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合?？诜?00 mg后，tmax為0.5～3小時(shí)，t1/2約為1.5小時(shí)。代謝迅速。主要經(jīng)肝膽從糞便排出體外。小鼠靜脈注射本品LD50為37～66 mg/kg，口服LD50為1 400 mg/kg。
不良反應(yīng)[3]
?本藥耐受性良好，少數(shù)患者有腹部不適、腹痛、腹瀉或便秘，偶見皮疹或瘙癢。
藥物相互作用[5]
體外研究表明，本品對(duì)氯化鋇、乙酰膽堿、去甲腎上腺素和卡巴膽堿引起的平滑肌收縮有劑量依賴性的抑制作用。
注意事項(xiàng)[5-6]
1. 禁忌證 對(duì)本藥或溴化物過(guò)敏者、兒童、孕婦禁用。
2. 慎用 食管、胃、十二指腸潰瘍患者、哺乳期婦女應(yīng) 慎用本藥。
3. 本品應(yīng)整片吞服，切勿掰碎、咀嚼或含化藥片，同時(shí)宜進(jìn)餐時(shí)服用，不宜睡前吞服。
4. 本品無(wú)明顯的抗膽堿能不良反應(yīng)，故可用于前列腺增生、尿潴留和青光眼患者的腸易激綜合征。
制備[1-2]
匹維溴銨的制備方法，反應(yīng)過(guò)程如下：
1）中間體式Ⅲ化合物的合成
將10g式Ⅰ化合物和44.5g二異丙基乙胺溶于80mL二氧六環(huán)中，攪拌均勻。0℃下滴加一氯乙酰溴45.3g，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。加飽和碳酸氫鈉溶液，二氯乙烷萃取，干燥，減壓濃 縮得到4-（2-氟乙?；﹩徇?4.23g，產(chǎn)率75.7%。
室溫下，將乙醇110mL，諾卜醇20g，雷尼鎳 1.4g，在6-7kg氫氣壓力下反應(yīng)完全，過(guò)濾催化劑，用乙醇洗滌，減壓蒸去乙醇，得到二氫化諾卜醇17.9g，產(chǎn)率88.4%。將12.3g氫化諾卜醇溶于60mL四氫呋喃，0℃下分批加入3.5g金屬鈉，室溫?cái)嚢瑁翛](méi)有氣泡冒出。再0℃下滴加10g 4-（2-氯乙?；﹩徇乃臍溥秽芤?，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。加水淬滅反應(yīng)，用乙醚萃取。減壓濃縮，加濃鹽酸，攪拌至成鹽完全，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，取出濾餅用飽和碳酸氫鉀溶液調(diào)pH=7，乙醚萃取，干燥，減壓濃縮得到15.77g式 Ⅲ化合物，產(chǎn)率87.6%。
2）匹維溴銨合成
將10g 式Ⅲ化合物溶于80mL 四氫呋喃溶液中，加6.5g NaBH4，攪拌，0℃下滴加 24.1g BF3·四氫呋喃，0℃反應(yīng)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。滴加水淬滅反應(yīng)，用丙烯酸乙酯/氫氧化鈉水溶液萃取，有機(jī)相干燥，減壓濃縮，得到7.2g式Ⅳ化合物，產(chǎn)率75.8%。
主要參考資料
[1] CN201310575601.0 一種匹維溴銨的合成方法
[2] CN200910049648.7 一種匹維溴銨的制備方法及其中間體化合物
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考
[4] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)
[5] 新編臨床藥物學(xué)
[6] 臨床處方藥物手冊(cè)