肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80％，約75％的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低。近年來，針對(duì)致癌的基因突變，有許多靶向性新藥不斷問世。與傳統(tǒng)的化學(xué)療法相比，靶向性藥物主要影響帶有相應(yīng)突變的癌細(xì)胞，毒副性較低，有效率升高。文獻(xiàn)研究表明，非小細(xì)胞肺癌中有一類是由于表皮細(xì)胞生長素受體(EGFR)突變所導(dǎo)致。

AZD9291(Osimertinib)，中文名稱：邁瑞替尼，化學(xué)名稱：N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；分子式C28H33N7O2·CH4O3S，結(jié)構(gòu)式如下。AZD9291是由英國阿斯利康公司研發(fā)，于2015年11月13日在美國上市，商品名Tagasso，用于治療表皮生長因子受體(EGFR)T790M突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

特性

與眾多同類針對(duì)EGFR突變的競(jìng)爭(zhēng)藥相比，AZD9291具有一個(gè)突出優(yōu)勢(shì)，它不僅能抑制致癌的EGFR突變，而且能持續(xù)抑制抗藥性的EGFR突變。其他的EGFR抑制劑，比如gefitinib(阿斯利康)以及erlotinib(基因泰克Genentech和羅氏制藥Roche)，也能夠靶向性的抑制具有EGFR突變的癌細(xì)胞生長，但這些藥物都只能短暫見效，癌細(xì)胞通常會(huì)發(fā)展出抗藥性的突變。

在多于60％的病例中，EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的抗藥性突變發(fā)生在EGFR序列中的第790位點(diǎn)，由原來的蘇氨酸變成甲氨酸(T790M)。這一突變可以有效阻撓一般的EGFR抑制劑與EGFR作用，從而達(dá)到癌細(xì)胞抗藥的目的。但AZD9291不會(huì)受EGFR突變的干擾，會(huì)持續(xù)抑制癌細(xì)胞生長，因此特別適用于其他EGFR突變抑制劑治療失敗的中晚期病人。

制備方法

一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，包括以下步驟：

1)3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺進(jìn)行反應(yīng)得到中間體1；

2)中間體1與N,N,N′-三甲基乙二胺進(jìn)行反應(yīng)得到中間體2；

3)中間體2經(jīng)氫化還原反應(yīng)得到中間體3；

4)中間體3再進(jìn)一步引入丙烯酰基生成AZD9291；

其特征是，所述步驟4)為：中間體3與丙烯酸的混酐溶液進(jìn)行反應(yīng)引入丙烯?；葾ZD9291；

其中，中間體1為N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺；中間體2為N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺；中間體3為N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺。