阿霉素（DOX），屬蒽環(huán)類抗生素家族，其藥理作用在于與人體DNA發(fā)生嵌入作用，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是臨床上常用的一種廣譜抗腫瘤藥物。
阿霉素對(duì)多種惡性腫瘤都有治療作用，包括乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤和某些類型的白血病。
阿霉素通過中心靜脈或外周靜脈給藥，給藥時(shí)間為幾分鐘,但其副作用，尤其是心臟毒性嚴(yán)重制約了其臨床使用，包括各種類型的心律失常、心包及心肌炎、急性高血壓、充血性心力衰竭甚至死亡。
阿霉素致心臟毒性的機(jī)理研究
1. 氧化應(yīng)激損傷
氧化應(yīng)激損傷是解釋阿霉素導(dǎo)致心臟毒性的復(fù)雜病理生理的最常見機(jī)制之一。
脂質(zhì)過氧化反應(yīng)心肌損傷是由活性氧（ROS）產(chǎn)生增加引起的，而ROS可誘導(dǎo)不同形式的心肌細(xì)胞死亡（凋亡或壞死），包含超氧化物（O2?）、單態(tài)氧（O2）等形成進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。
2. 細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡，作為機(jī)體自然生長(zhǎng)和發(fā)育的一部分，它發(fā)生在多細(xì)胞生物體內(nèi)，是一種細(xì)胞生理性的死亡方式。
阿霉素可通過不同的機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，在急性和慢性心臟毒性中已得到廣泛研究。
如上所述，其中一種途徑涉及ROS的產(chǎn)生和氧化機(jī)制，這與細(xì)胞凋亡途徑有關(guān)系。氧化應(yīng)激的增加已被證實(shí)會(huì)促成細(xì)胞凋亡，而抗氧化劑已被證明會(huì)抑制這一過程。
3. 線粒體損傷
線粒體，是一種圓形或橢圓形，大小為0.5 ~ 10um的雙層膜結(jié)合細(xì)胞器。
主要功能是以ATP形式產(chǎn)生大量能量，供給細(xì)胞使用，是一種重要化學(xué)能來源的細(xì)胞器。
阿霉素引起的線粒體能量代謝和基因表達(dá)的持久變化可能與表觀遺傳學(xué)變化有關(guān)，已經(jīng)證明，阿霉素處理的心肌細(xì)胞可導(dǎo)致編碼脂肪酸β-氧化的基因的表達(dá)以及線粒體ATP產(chǎn)生酶的表達(dá)降低。
線粒體結(jié)構(gòu)與功能圖示
4. 其他因素誘導(dǎo)的阿霉素心臟毒性的發(fā)生
心肌結(jié)構(gòu)的紊亂在阿霉素心臟毒性中可能起作用，肌動(dòng)蛋白是一種巨型蛋白，是心臟肌節(jié)的關(guān)鍵成分，從M線延伸到Z線。
這種蛋白質(zhì)有多種功能，肌動(dòng)蛋白完整性或功能的喪失與擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生有直接關(guān)系。
阿霉素引起的心臟毒性伴有肌節(jié)肌絲的紊亂和缺失，阿霉素通過激活蛋白水解途徑誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白的快速降解，導(dǎo)致心肌能量失衡。
此外，使用環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑聯(lián)合給藥于接受阿霉素的大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清LDH增加、過氧化氫酶表達(dá)增加，加重了阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。而COX-2的表達(dá)可能對(duì)蒽環(huán)類藥物所致的損傷具有一定的保護(hù)作用。
目前，對(duì)于阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的機(jī)制研究尚未明確，需要進(jìn)行全面的評(píng)估來探討各因素直接的相互關(guān)系。
阿霉素引起心臟毒性的分子機(jī)制
研究發(fā)現(xiàn)的心臟保護(hù)藥物
1. 右丙亞胺
目前研究發(fā)現(xiàn)，右丙亞胺是一種具有心臟保護(hù)和抗腫瘤活性的雙氧哌嗪類藥物。
其水解成一種類似于乙二胺四乙酸（EDTA）的輔助衍生物，限制了自由基的生成，從而減少蒽環(huán)類-鐵復(fù)合物介導(dǎo)的心臟和軟組織的氧化損傷。
這種藥劑也抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的催化活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用右丙亞胺可降低兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。
但卻有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用右丙亞胺可能引發(fā)癌癥患者的繼發(fā)性惡性腫瘤。使用本藥作為阿霉素心臟保護(hù)性藥物仍然存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的研究。
2. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）
ACEI——如依那普利，是臨床上常用的降壓藥，同時(shí)可以有效的減輕心衰患者心肌后負(fù)荷，提高患者生存率。
此類藥物還具有抗氧化作用，因此有助于預(yù)防心臟毒性。
有研究發(fā)現(xiàn)，依那普利通過提高線粒體呼吸效率和減少阿霉素相關(guān)自由基的產(chǎn)生來減輕阿霉素誘導(dǎo)的心功能障礙。
但是在接受阿霉素治療的兒童癌癥長(zhǎng)期存活者中，依那普利誘導(dǎo)的左心室結(jié)構(gòu)和功能改善的有益效果在6或10年后喪失。
ACEI有其副作用，如干咳、頭暈等。因此，選擇該藥物作為心臟保護(hù)劑應(yīng)仔細(xì)評(píng)估。
3. 二甲雙胍抗阿霉素心臟毒性研究進(jìn)展
2018年上海瑞金醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)單中心、前瞻性、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為使用R-CHOP方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松+利妥昔單抗）一線治療后完全緩解的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和3B級(jí)濾泡性淋巴瘤患者，觀察聯(lián)合使用二甲雙胍后對(duì)患者生存期影響。
結(jié)果提示接受二甲雙胍維持治療的患者總體生存率明顯高于未接受二甲雙胍維持治療的患者，血LDH水平降低，患者均受益于二甲雙胍方案。
以上研究結(jié)果雖然極大的促進(jìn)了二甲雙胍在接受阿霉素治療患者中的使用，但目前對(duì)于二甲雙胍是否具有抗阿霉素心臟毒性的臨床研究結(jié)果尚未完全公布，且其機(jī)制探究不夠深入細(xì)致，仍需大量研究結(jié)果證實(shí)。
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