背景及概述
吡咯[2,3-D]嘧啶化合物是重要的雜環(huán)化合物母體，也是一種重要的藥物中間體。此類化合物不僅在止痛和抗癌方面具有獨特療效，還可以治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、糖尿病等疑難雜癥，是一種有廣泛應(yīng)用前景的藥物中間體。因此，近年來此類化合物的合成倍受關(guān)注。
制備
目前，合成吡咯[2,3-D]嘧啶化合物的方法主要有以下三種：以嘧啶化合物為底物構(gòu)建吡咯環(huán)、以吡咯為母體構(gòu)建嘧啶環(huán)和同時構(gòu)建兩種雜環(huán)。本文以溴代乙醛縮二乙醇和氰基乙酸乙酯為起始原料，在碳酸鉀的作用下先縮合制得2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯，再經(jīng)兩步環(huán)合、在雷尼鎳的作用下環(huán)合、酸性條件下去巰基，最后以三氯氧磷為氯代試劑氯代制得4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶，后經(jīng)還原反應(yīng)制備目標(biāo)化合物7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成反應(yīng)式
實驗操作：
2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯的合成
向50L反應(yīng)釜中加入溴代乙醛縮二乙醇5kg(25.4 mol)，氰基乙酸乙酯 14.37 kg(127 mol)，3.51kg(25.4mol)碳酸鉀，210g(127mol)碘化鉀，升溫至回流反應(yīng)4h，降至室溫，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯(10L*3)萃取，合并有機層，飽和氯化鈉溶液10L洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得無色油狀物。減壓蒸餾(103℃/1mmHg)得2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯4.75kg，收率為81.6%。ESI-MS，m/Z:252.21 [M+Na] +，理論值229.28。
6-氨基-5-(22-二乙氧基乙基)-4-羥基-2-巰基嘧啶的合成
向50L反應(yīng)釜中加入20L四氫呋喃，加入2.0kg(20.8 mol)叔丁醇鈉，攪拌下加入2-氰基-4，4-二乙氧基丁酸乙酯45kg(19.6mol)，硫脲1.5kg(19.7 mol)升溫至回流反應(yīng)4h，降至室溫，減壓除去溶劑，加入水30L稀釋，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至7左右，攪拌1h，過濾，濾餅烘干得6-氨基-5-(22-二乙氧基乙基)-4-羥基-2-巰基嘧啶4.3 kg，收率為85.3%。ESI-MS，m/Z:260.29[M+H，282.28[M+Na]+理論值259.32。
4-羥基吡咯并[2.3-d]嘧啶的合成工藝優(yōu)化
向50L反應(yīng)釜中加入6-氨基-5-(22-二乙氧基乙基)-4-羥基-2-巰基嘧啶40kg(154mol)，加入氨水10L，加入雷尼鎳(≤50um，分散在水中)50kg，升溫至70℃反應(yīng)3h，過濾,濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1左右，升溫至70℃繼續(xù)反應(yīng)2h，降至室溫。減壓濃縮，加入乙醇20L攪拌溶解，過濾，濾液濃縮得4-羥基吡咯并[2.3-d]嘧啶188kg，收率為90.5%。ESI-MS，m/Z:136.14[M+H]理論值135.13。
4-氯吡咯并嘧啶的合成
向20L反應(yīng)釜中加入二氯甲烷10L和4-羥基吡咯并[2.3-d]嘧啶18kg(13.3mol)攪拌至溶清，加入三氯氧磷2L，升溫至回流反應(yīng)4h，降至室溫，將反應(yīng)液緩慢加入冷水中，攪拌30min，靜置分層，有機層二氯甲烷(4Lx2)萃取，合并有機層，飽和氯化鈉溶液2L洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得4-氯吡咯并嘧啶1.7kg，收率為83.1%。ESI-MS m／Z：154．56[M+H]+；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)8(ppm)：1 1．15(s，1H，HI-I)，8．70(s，1H，NCHN)，7．53-7．45(t，1H，NHCHCH)，6．71-6．59(q，1H，NHCHCH)。
7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成
向500ml四頸瓶中加入無水乙醇300 mL，4-氯吡咯并嘧啶12g，加入鈀炭10 g，常壓通氫氣還原12小時。反應(yīng)結(jié)束后，60℃條件下濃縮無水乙醇至較小體積。加入碳酸氫鈉(25％)調(diào)節(jié)pH至8～9，加入純化水200mL，降溫至5℃攪拌30min，過濾，得化合物7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶。
結(jié)論
以溴代乙醛縮二乙醇和氰基乙酸乙酯為原料，經(jīng)縮合、環(huán)會、去巰基、氯代等反應(yīng)制備得到4-氯吡咯并嘧啶，經(jīng)還原反應(yīng)制備目標(biāo)化合物7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶。就7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶合成的反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。其中，4-羥基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的制各使用雷尾鎳催化還原去巰基，收率為90．5％。改進后目標(biāo)產(chǎn)物的總收率達到了52．3％。新合成路線操作簡便，反應(yīng)條件澡和，使用的原料和試劑成本都比較低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。目標(biāo)化合物及中間體的結(jié)構(gòu)經(jīng)IHNMR、ESI-MS等確證。
參考文獻
[1]WO2007/41130 A2