2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯，英文名為2-Aminopyrimidine-5-boronic Acid Pinacol Ester，常溫常壓下為白色或者灰白色固體。2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯屬于嘧啶類衍生物，具有一定的堿性，其主要應(yīng)用于有機(jī)大分子核酸的合成以及含有嘧啶環(huán)的藥物分子的修飾。
合成方法
圖1 2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯的合成路線
方法一
在一個(gè)充滿氮?dú)獾氖痔紫渲?，將鈀催化劑（0.400毫摩爾）、蒽環(huán)二聚體衍生的膦配體（0.006毫摩爾）和無(wú)水的2-甲基四氫呋喃加入到一個(gè)裝有攪拌棒的4毫升玻璃瓶中；在手套箱中，于室溫下將混合物攪拌15分鐘，得到0.005M的金屬鈀和配體絡(luò)合的溶液。然后將2-氨基-5-溴嘧啶（0.400毫摩爾）、聯(lián)硼酸頻哪醇酯（69.6毫克，0.400毫摩爾）、無(wú)水醋酸鉀（0.800毫摩爾，2.00當(dāng)量）、剛剛制備好的金屬鈀-配體絡(luò)合物（0.005M，0.005當(dāng)量）的溶液和無(wú)水2-甲基四氫呋喃加入到裝有攪拌棒的20毫升小瓶中，然后用帶特氟隆內(nèi)襯的蓋子密封小瓶，移出手套箱，得到的反應(yīng)體系在90度下劇烈攪拌反應(yīng)（500rpm）24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，往反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯（10毫升），通過(guò)一個(gè)短硅膠墊過(guò)濾除去反應(yīng)體系中的固體沉淀，得到的濾液在減壓狀態(tài)下蒸餾除去反應(yīng)溶劑，得到的粗反應(yīng)體系通過(guò)硅膠柱色譜法（0→40%乙酸乙酯/石油醚）進(jìn)行分離純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯。[1]
方法二
將2-氨基-5-溴嘧啶（30克，172毫摩爾，1.0當(dāng)量）、聯(lián)硼酸頻哪醇酯（48.16克，190毫摩爾，1.1當(dāng)量）、二叔丁基膦酰四氟硼酸鹽（0.144克，0. 35毫摩爾，0.2摩爾%），三（二芐基吡啶丙酮）鈀（0.158克，0.17毫摩爾，0.1摩爾%）和乙酸鉀（33.84克，345毫摩爾，2.0當(dāng)量）加入到一個(gè)干燥、氮?dú)夥諊臒恐?，然后在氮?dú)獾姆諊录尤?-甲基四氫呋喃（120毫升），攪拌使之溶解，然后在0.5小時(shí)內(nèi)將混合物加熱至82度，并在82度下攪拌4.5小時(shí)（可以觀察到反應(yīng)體系會(huì)慢慢變成形成漿液）。將混合物冷卻至60度（反應(yīng)體系會(huì)變成懸浮液），再次加入四氫呋喃（390毫升）以制成溶液。在60度下過(guò)濾該溶液以除去固體，將過(guò)濾器和接收器加熱至60度，將四氫呋喃（150毫升）加熱至60度，沖洗燒瓶并過(guò)濾固體。將合并的濾液在55度下真空蒸發(fā)濃縮，加入乙醇（390毫升），將混合物加熱至65度，得到的混合物在這個(gè)溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，往反應(yīng)體系中加入二氯甲烷（100毫升），然后將反應(yīng)體系通過(guò)一個(gè)短硅膠墊過(guò)濾除去固體沉淀，另外再用50毫升的二氯甲烷洗滌固體沉淀，合并所有的濾液，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥分離出來(lái)的濾液，過(guò)濾除去硫酸鈉固體沉淀，得到的濾液在減壓狀態(tài)下蒸餾除去反應(yīng)溶劑，通過(guò)柱層析的方法（乙酸乙酯/正己烷）分離純化殘余物即可得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯。[2]
用途
2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯可用于藥物分子和核酸分子的合成，在有機(jī)合成轉(zhuǎn)化中，結(jié)構(gòu)中的硼酸酯單元可以很容易地轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基或者通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)在嘧啶環(huán)上連上一個(gè)芳基或者烷基，此外硼酸酯還可以進(jìn)行Chan-lam偶聯(lián)，在嘧啶環(huán)上再引入一個(gè)氨基或者羥基；此外，氨基基團(tuán)也可以作為親核試劑和烷基鹵化物或者酰氯反應(yīng)得到二級(jí)胺或者酰胺類產(chǎn)物。
參考文獻(xiàn)
[1] Wang, Xin et al Organic Letters, 21(20), 8158-8163; 2019
[2] Fandrick, Keith R. et al Journal of Organic Chemistry, 80(3), 1651-1660; 2015