背景及概述

吡啶及其衍生物是合成雜環(huán)化合物類農(nóng)藥和醫(yī)藥的重要中間體。由于吡啶替代苯環(huán)而得到的新化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性，近年來，人們用各種雜環(huán)特別是用吡啶基團(tuán)替代已有品種分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)或在已知的含吡啶基團(tuán)分子中引入其他基團(tuán)進(jìn)行衍生化，以得到新的活性化合物。5-溴吡啶-2-羧酸甲酯是該類化合物制備的常見中間體，其合成工藝值得研究。

制備

以吡啶-2-羧酸甲酯為起始物料，經(jīng)溴代反應(yīng)制備目標(biāo)化合物5-溴吡啶-2-羧酸甲酯。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 5-溴吡啶-2-羧酸甲酯的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

方法一、

在裝有機(jī)械攪拌器 、恒壓滴液漏斗和溫度計(jì)的100 mL四口瓶中加入 60 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%硫酸和 40 mmol的吡啶-2-羧酸甲酯，攪拌下緩慢加入NaBrO3 ( 6.0 g，40 mmol)，控溫在 25 ～ 35 ℃下反應(yīng)4 h.冷卻，將反應(yīng)混合物置于冰浴中，用稀堿溶液中和至堿性。用二氯甲烷萃取 ( 15 mL×3)，無水MgSO 4 干燥，過濾，蒸除溶劑，減壓蒸餾收集餾分。

方法二、

在 1000 mL 反應(yīng)瓶中內(nèi)投入一批吡啶-2-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液，在內(nèi)溫 20 ～ 25 ℃ 分多次加入NBS。加畢，20 ～25 ℃保溫16 h。取樣用 THF 溶解 HPLC反應(yīng)終點(diǎn)，若未反應(yīng)完全補(bǔ)加NBS，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后加水，攪拌 1 h。冷卻至 0 ～5 ℃，保溫 1 h。抽濾，依次用冰的二氯甲烷和水洗滌。濕品于60 ～65 ℃熱風(fēng)烘干，得5-溴吡啶-2-羧酸甲酯。由于苯環(huán)上的取代是離子反應(yīng)，所以斥電子基異丙基的存在有利于苯環(huán)上的取代，與此同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)通過控制 NBS 的加入速度，產(chǎn)物的純度能得到比較滿意的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

Sedinkin，Sergey L.; Rath，Nigam P.; Bauer，Eike B. Journal of Organometallic Chemistry，2008 ，vol. 693，# 18 p. 3081 – 3091