背景及概述

2-氨基-3-氟吡啶是合成酪氨酸激酶抑制劑、PI3K抑制劑、醛固酮合酶抑制劑等酶抑制劑的重要化合物，是一種常見(jiàn)的醫(yī)藥化工中間體。本品為淡黃色結(jié)晶，CAS號(hào)：21717-95-3，分子式：C5H5FN2，分子量：112.105。

制備

2-氨基-3-氟吡啶的制備方法較多。以 2-氯-3-氟吡啶、氨基甲酸叔丁酯為原料，經(jīng)Buchwald-hartwing偶聯(lián)反應(yīng)、脫叔丁氧羰基保護(hù)基制備 2-氨基-3-氟吡啶。該路線原料價(jià)格昂貴且使用貴金屬鈀為催化劑，成本高[1]；以 2-氨基吡啶為原料，經(jīng)氮氧化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、氨基保護(hù)、還原反應(yīng)、席曼反應(yīng)、氨基脫保護(hù)反應(yīng)制備 2-氨基-3-氟吡啶。該路線涉及氧化硝化等危險(xiǎn)反應(yīng)，合成路線長(zhǎng)，收率低；以吡啶-2-甲酸為原料，經(jīng)氯代反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、霍夫曼降解反應(yīng)得到中間體 2-氨基-3-氯吡啶，然后經(jīng)鹵素交換反應(yīng)得到 2-氨基-3-氟吡啶。根據(jù)鹵素交換反應(yīng)的親核取代反應(yīng)機(jī)理，含有富電子基團(tuán)的底物較難發(fā)生鹵素交換反應(yīng)，2-氨基-3-氯吡啶上的氨基為富電子基團(tuán)，因此該路線的鹵素交換反應(yīng)條件非?？量蹋瑹o(wú)法工業(yè)化生產(chǎn)。鑒于當(dāng)前文獻(xiàn)報(bào)道的 2-氨基-3-氟吡啶的合成方法存在諸多問(wèn)題，無(wú)法滿足規(guī)模化生產(chǎn)的要求，本文開(kāi)發(fā)了一條成本低、反應(yīng)條件溫和、適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。該路線以 3-氯吡啶-2-氰基為原料，鹵素交換反應(yīng)、氰基水解反應(yīng)、霍夫曼降解反應(yīng)制備目標(biāo)化合物 2-氨基-3-氟吡啶。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氨基-3-氟吡啶的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

3-氟-2-氰基吡啶的合成

在 500ｍＬ 反應(yīng)瓶中加入3-氯-2-氰基吡啶，四丁基溴化銨，干燥氟化鉀，干燥 Ｎ,Ｎ'-二甲基甲酰胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至140℃ 反應(yīng) 3ｈ 。反應(yīng)完畢，降至室溫，過(guò)濾除去反應(yīng)體系中的鹽，濾液加入水和二氯甲烷，分液、水洗，收集有機(jī)相，除去二氯甲烷，加入水，攪拌析晶，過(guò)濾得到 3-氟-2-氰基吡啶。

3-氟吡啶-2-甲酰胺的合成

在 500 ｍＬ反應(yīng)瓶中加入3-氟-2-氰基吡啶，碳酸鉀，二甲基亞砜。置于低溫浴槽中降溫至 ０ ～５ ℃ ，滴加過(guò)氧化氫（ 30％ 水溶液），約1.5 ｈ 滴畢。 ０～１０ ℃ 保溫反應(yīng) １ ｈ ，然后升溫至４０ ℃ 反應(yīng) 4ｈ 。 反應(yīng)結(jié)束，加入 450ｇ 水?dāng)嚢栉鼍?，過(guò)濾得到 3-氟吡啶-2-甲酰胺。

2-氨基-3-氟吡啶的合成

在 １ Ｌ 反應(yīng)瓶中加入水，氫氧化鈉，溶解后置于低溫浴槽中降溫至 ０～５ ℃ ，滴加液溴，約0.5ｈ 滴畢， ０～ 10℃保溫反應(yīng) １ ｈ 。 分批加入3-氟吡啶-2-甲酰胺， ０～１０ ℃ 反應(yīng)0.5ｈ ，然后升溫至 50 ～60℃ 反應(yīng) 3ｈ 。 反應(yīng)完畢，加入亞硫酸鈉水溶液除去未反應(yīng)的溴，加入180ｇ 乙酸乙酯萃取，水洗、分液、脫溶劑，得到 2-氨基-3-氟吡啶粗品，正庚烷重結(jié)晶，得到類白色粉末狀固體。

結(jié)果與討論

3-氟-2-氰基吡啶的合成條件優(yōu)化

該步鹵素交換反應(yīng)為固液兩相反應(yīng)，由于氟化鉀在有機(jī)溶劑中的溶解度非常低，需要添加季銨鹽等相轉(zhuǎn)移催化劑提高固液兩相間的傳質(zhì)能力，提高反應(yīng)速率。 考察了不同催化劑對(duì) 3-氟-2-氰基吡啶的收率影響，結(jié)果可知，季銨鹽、季鏻鹽和冠醚都可以起到較好的催化效果，無(wú)催化劑的鹵素交換反應(yīng)結(jié)果較差。 季銨鹽和季鏻鹽的催化效果比 １８-冠醚-６ 的催化效果好，其中以四丁基溴化銨的催化效果。

3-氟吡啶-2-甲酰胺的合成條件優(yōu)化

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，氰基水解成酰胺一般是在酸、堿催化或過(guò)氧化物促進(jìn)下進(jìn)行反應(yīng)。 考慮到操作條件的溫和性，本文采用過(guò)氧化氫（ Ｈ 2 Ｏ 2 ）促進(jìn)氰基水解法，并考察了 Ｈ 2 Ｏ 2 用量對(duì)反應(yīng)收率的影響。隨著 Ｈ 2 Ｏ 2 用量的增加，3-氟吡啶-2-甲酰胺的收率先增加后降低，當(dāng) Ｈ 2 Ｏ 2與 3-氟-2-氰基吡啶的摩爾比為 １． １５ ∶ １ 時(shí)， 3-氟吡啶-2-甲酰胺收率最高；繼續(xù)增加 Ｈ 2 Ｏ 2 用量，產(chǎn)物收率會(huì)降低，這主要因?yàn)?3-氟吡啶-2-甲酰胺在過(guò)量 Ｈ 2 Ｏ 2 的作用下會(huì)進(jìn)一步水解成 3-氟吡啶-2-甲酸，導(dǎo)致產(chǎn)物收率降低。

2-氨基-3-氟吡啶的合成條件優(yōu)化

溫度是影響該步霍夫曼降解反應(yīng)收率的主要因素之一?？梢钥闯觯磻?yīng)溫度較低時(shí)，反應(yīng)不完全，產(chǎn)物收率較低；當(dāng)反應(yīng)溫度為 ５０ ～６０℃ 時(shí)， 2-氨基-3-氟吡啶的收率最高；繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，產(chǎn)物收率明顯降低，推測(cè)可能是在較高的反應(yīng)溫度下，霍夫曼降解反應(yīng)過(guò)程中生成的異氰酸酯中間體與原料或產(chǎn)物發(fā)生了加成反應(yīng)，生成了酰脲或脲等副產(chǎn)物。氫氧化鈉的用量也是影響 2-氨基-3-氟吡啶收率的主要因素。 根據(jù)霍夫曼降解反應(yīng)原理，堿的用量至少為底物摩爾量的 ４ 倍。 堿的量較少，原料反應(yīng)不完全；堿的量較大，副產(chǎn)物增多?？梢钥闯?，氫氧化鈉的摩爾量為 3-氟吡啶-2-甲酰胺摩爾量的 ４． ５ ～ ５． ０ 倍時(shí)， 2-氨基-3-氟吡啶收率最高。

結(jié)論

鑒于 2-氨基-3-氟吡啶在醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，本文開(kāi)發(fā)了一種新的合成方法，即以3-氯吡啶-2-氰基為原料，經(jīng)鹵素交換反應(yīng)、氰基水解反應(yīng)和霍夫曼降解反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，并對(duì)每步反應(yīng)的關(guān)鍵影響因素作了優(yōu)化考察。該方法具有反應(yīng)路線短、操作簡(jiǎn)單、原材料成本低、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)，為化合物2-氨基-3-氟吡啶的合成提供了一種簡(jiǎn)便有效的合成方法。

參考文獻(xiàn)

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 16, # 6 p. 1518 - 1522